Universität zu Köln

Hamm, Steffen (2025). Die Auswirkungen von TERT-Amplifikationen auf EGFR L858R mutierte Adenokarzinome der Lunge - eine hypothesengenerierende Studie. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF (Dissertation) Dissertation_HammSteffen_24_09_1990ohneUnterschrift.pdf - Accepted Version Download (2MB)

Abstract

Lungenkrebs stellt weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache dar. Beim EGFR- mutierten Lungenkrebs, einem molekularen Subtyp des Lungenkrebses, stellen EGFR Tyrosinkinaseinhibitoren eine erfolgreiche zielgerichtete Therapiestrategie mit verbesserten Überlebensraten dar. Trotz eines initialen erfolgreichen Ansprechens kommt es nach einer gewissen Zeit zur Resistenzentwicklung und zu Rezidiven. Verantwortlich dafür sind komplexe (epi)genetische Veränderungen. Dazu trägt unter anderem die genomische/ chromosomale Instabilität bei, die zur Unfähigkeit, die strukturelle und numerische Integrität unseres Genoms aufrechtzuerhalten, führt. Genauso tragen synergistische Mutationen dazu bei. Die Telomerase reverse transcriptase (TERT) könnte dabei eine Schlüsselrolle spielen, da TERT die Aufrechterhaltung der Telomerenlänge und damit die Stabilität der Chromosomen gewährleistet. Wir haben uns gefragt, welche Rolle TERT-Amplifikation in EGFR L858R mutierten Adenokarzinomen der Lunge spielen. Dazu führten wir eine explorative statistische Re Analyse von neun öffentlich zugänglichen Studien der Internetseite cBioPortal for Cancer Genomics durch. Wir konnten zeigen, dass TERT-Amplifikationen mit höheren Kopienzahlvarianten (CNVs) einhergehen, die möglicherweise auf ein höheres Maß an genomischer/ chromosomaler Instabilität hinweisen. Zudem trat die RICTOR-Amplifikation signifikant häufiger in TERT amplifizierten Adenokarzinomen auf. Limitierend wirkt sich in der Methodik die Auswahl der Patienten aus, durch die es zu einer Fehlgewichtung der einzelnen Studien kam, insbesondere der Vergleichsgruppen. Zudem enthält unser Studienkollektiv signifikant mehr Frauen, sowie statistisch signifikant häufiger trat das pathologische Stadium 1 auf. Limitierend kommt hinzu, dass es keine Angaben zur Therapie bei den einzelnen Fällen gab und die Kohorte mit 134 Fällen klein ist. Die Ergebnisse sind somit in ihrer Aussagekraft begrenzt, weshalb Folgestudien zur Verifizierung nötig sind. Unsere retrospektive und hypothesengenerierende Studie offenbart eine hypothetische Abfolge von Ereignissen, die zur Entstehung eines aggressiveren Subtyps des EGFR mutierten Adenokarzinoms der Lunge und zu möglichen Arzneimittelresistenzen führen könnte. Dabei kommt es zur genomischen/ chromosomalen Instabilität, die durch eine erhöhte Telomerase Aktivität aufgrund der TERT-Amplifikation verursacht und/ oder begleitet wird, wobei die erhöhte Telomerase Aktivität wahrscheinlich stabilisierend auf die genomisch/ chromosomalen instabilen Zellen wirkt. Dieser Zustand der genomischen/ chromosomalen Instabilität scheint die Entstehung neuer genetischer Mutationen, einschließlich Amplifikationen wir RICTOR, zu begünstigen, die wiederum mit Arzneimittelresistenzen assoziiert sind.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hamm, Steffen Steffenhamm@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-787875
Date:	2025
Place of Publication:	Köln
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Pathologie und Neuropathologie > Institut für Pathologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language TERT UNSPECIFIED EGR UNSPECIFIED Lungenkrebs UNSPECIFIED Adenokarzinome UNSPECIFIED
Date of oral exam:	23 June 2025
Referee:	Name Academic Title Schultheis, Anne Maria Universitätsprofessorin Dr. med. Nogová, Lucia Privatdozentin Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78787