Universität zu Köln

Steroidhormone sind essenzielle Botenstoffe für die Entwicklung von Organismen und ihre metabolische Homöostase. Die zelluläre Synthese von Steroidhormonen wird durch die Bereitstellung von Cholesterin zu Mitochondrien reguliert, denn hier wird das erste Steroidhormon, Pregnenolon, synthetisiert. Alle weiteren Steroidhormone werden aus Pregnenolon über verschiedene Intermediate hergestellt, dies findet in dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) und in Mitochondrien statt. Das Cholesterin das für Steroidhormonbiosynthese verwendet wird kann von extrazellulärem Cholesterin stammen, das über das Endolysosomale System aufgenommen wird, es kann von Zellen de novo im ER hergestellt werden, oder es kann in Lipid Droplets (zu Deutsch: Fetttröpfchen) oder der Zellmembran eingelagertes Choloesterin mobilisiert werden. Zusammengefasst bedeutet dies, dass eine Vielzahl von zellulären Organellen an der Produktion von Steroidhormonen beteiligt ist. Dies wirft die Frage auf ob und wie diese verschiedenen Organellen für die Steroidhormonbiosynthese kommunizieren um ihre jeweiligen Beteiligungen zu koordinieren. Ich habe in der vorliegenden Dissertation untersucht, welche Funktionen der beteiligten Organellen für die Produktion von Steroidhormonen essentiell sind. Während mitochondriale Energieproduktion notwendig ist für Steroidproduktion, sind die Fusion von Mitochondrien und deren Biogenese nicht notwendig. Es zeigte sich, dass Lysosome und das ER möglicherweise mehr zur Steroidhormonbiosynthese beitragen als ihre bekannten Funktionen im Cholesterinstoffwechsel und, im Fall des ER, der Produktion von Zwischenstufen der Steroidhormonbiosynthese. Des Weiteren habe ich untersucht wie sich die Zusammensetzung der Gesamtheit der Proteine (genannt das Proteom) in der Zelle oder spezifisch in Mitochondrien ändert, wenn Steroidhormonbiosynthese aktiviert wird. Dabei stachen drei Proteine hervor: eines ist bisher bekannt als einer der Regulatoren der Biogenese von Lysosom-ähnlichen Organellen; die beiden anderen sind beteiligt and der Insertion in oder der Translokation von neu synthetisierten Proteinen über die ER Membran. Ich produzierte Zelllinien mit genetischem Defekt jeweils spezifisch für eines dieser Proteine. Diese konnten Steroide nicht so effizient herstellen wie unveränderte Zellen. Von diesen drei Proteinen habe ich BLOC1S6 näher untersucht, und fand heraus, dass es insbesondere für die Synthese von Glucocorticoiden wie Cortisol notwendig ist. Dies stellt einen neuen Mechanismus der Regulation der Steroidproduktion dar, der spezifisch Glucocorticoid-Produktion reguliert.

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