Universität zu Köln

Siebenbürger, Maximilian ORCID: 0009-0005-2040-2036 (2025). Die Rolle von XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein) im kolorektalen Karzinom, Bedeutung für das Patientenüberleben und Charakterisierung im Mausmodell. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die vorliegende Dissertation widmet sich der Untersuchung der Auswirkungen einer veränderten Expression von X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) auf das Tumormikromilieu bei kolorektalen Karzinomen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Zusammenhänge zwischen der XIAP-Expression und verschiedenen Aspekten der Tumorpathologie zu entschlüsseln, insbesondere im Hinblick auf Neoangiogenese, Neutrophileninfiltration, Tumorproliferation, sowie die Apoptoserate von Tumorzellen. In einer klinischen Kohorte wurde zunächst eine erhöhte XIAP-Expression mit einer signifikant reduzierten Gesamtüberlebensrate assoziiert, wobei dieser Zusammenhang insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit negativem Lymphknotenstatus und linksseitigem kolorektalen Karzinom deutlich ausgeprägt war. In präklinischen Mausmodellen wurde die Expression von XIAP gezielt genetisch modifiziert, indem XIAP in intestinalen Epithelzellen (IEC) entweder ausgeschaltet (Knock-out) oder überexprimiert (Knock-in) wurde. Dabei zeigte sich, dass eine erhöhte XIAP-Expression keinen Einfluss auf die normale physiologische Struktur und Funktion der Darmschleimhaut ausübte. Um die Rolle von XIAP im Tumormikromilieu näher zu untersuchen, wurde in diesen genetisch veränderten Mausmodellen eine entzündungsinduzierte Karzinogenese (AOM/DSS-Modell) gefördert. Die Ergebnisse zeigten, dass eine reduzierte XIAP-Expression mit einer signifikant verringerten Tumorbildung assoziiert war. Im Gegensatz dazu führte eine erhöhte XIAP-Expression zu einer gesteigerten Tumoranzahl sowie zu vergrößerten Tumorarealen. In diesen genetisch modifizierten Modellen konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der XIAP Expression und verschiedenen tumorbiologischen Prozessen, wie Angiogenese, Zellproliferation, Apoptose und der Infiltration von Neutrophilen, festgestellt werden. Zusätzlich wurde ein weiteres Mausmodell pharmakologisch mit einem XIAP-Antagonisten behandelt und anschließend ebenfalls dem AOM/DSS-Protokoll unterzogen. In diesem Fall konnte eine Korrelation ausschließlich mit der Tumorangiogenese beobachtet werden. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von XIAP als einen regulatorischen Faktor in der Tumorbiologie und weisen darauf hin, dass eine gezielte Modulation der XIAP-Expression therapeutisches Potenzial für die Behandlung kolorektaler Karzinome besitzen könnte. Darüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass XIAP vor allem durch seine Rolle in der Angiogenese und möglicherweise in der Tumorprogression eine Schlüsselrolle spielt. Die gewonnenen Erkenntnisse erweitern das Verständnis über die Rolle von XIAP in der Tumorbiologie und eröffnen neue Perspektiven für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen, die auf die Modulation der XIAP-Expression abzielen, um das Tumorwachstum und die Metastasierung zu beeinflussen. Weiterführende Studien sind erforderlich, um die genauen Mechanismen zu entschlüsseln, durch die XIAP in verschiedenen Tumorprozessen wirkt und um dessen Potenzial als therapeutisches Ziel weiter zu evaluieren.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Siebenbürger, Maximilian m.siebenbuerger@gmx.de https://orcid.org/0009-0005-2040-2036 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-790937
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Chirurgie > Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language XIAP German Kolorektale Karzinome UNSPECIFIED Mausmodell UNSPECIFIED
Date of oral exam:	8 September 2025
Referee:	Name Academic Title Schiffmann, Lars Privatdozent
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79093