Universität zu Köln

Eisert, Anna (2025). Genetische Variabilität und klinische Annotation MET-amplifizierter NSCLC-Patienten. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF Korrigierte_Druckversion-Version26102025.pdf - Accepted Version Download (1MB)

Abstract

Einleitung: Lungenkrebs ist die führende Krebstodesursache weltweit. Durch die Entdeckung von Treibermutationen in pulmonalen Adenokarzinomen konnte ein Umbruch in den Behandlungsmöglichkeiten des metastasierten NSCLC unter der Prämisse der zielgerichteten Medizin erzielt werden. Die Prävalenz einer MET-Amplifikation liegt bei ca. 5 % aller NSCLC-Patienten und ist mit einem negativen prognostischen Faktor assoziiert. Insbesondere eine High-Level- Amplifikation scheint in klinischen Studien, auch bei uneinheitlichen diagnostischen Kriterien, eine Besonderheit als möglicher potenzieller Treiber darzustellen. Aufgrund einer aktuell noch mangelnden Datenanlage hinsichtlich der weiteren Charakterisierung der MET-Amplifizierten sowie deren Ansprechen auf Systemtherapie, führten wir eine retrospektive Datenanalyse unter den Gesichtspunkten der Demographie, Unterschiede der Amplifikationslevel, Ko-Mutationen sowie hinsichtlich des Gesamtüberlebens durch. Methoden: In dem Zeitraum von Dezember 2013 bis März 2015 konnten 171 Patienten mit einer MET-Amplifikation im Rahmen der Routinediagnostik aus dem Netzwerk Genomische Medizin wurden identifiziert werden. Hierbei erfolgte die Diagnostik mittels NGS sowie FISH- Untersuchung. Eine begleitende EGFR-Mutation stellte kein Ausschlusskriterium dar. Die Zuordnung in die Amplifikationslevel erfolgte durch die durchschnittliche MET- Genkopienanzahl pro Zelle, Verteilung der cMET-Signale sowie nach den cMET/CEN7- Verhältnis. Ergebnisse: Von den demographischen Charakteristika waren von den 171 MET- Amplifizierten 62% männlich sowie 38 % weiblich. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag bei 68,3 Jahren. In 64,9% der Fälle lag histologisch ein Adenokarzinom sowie bei 28,1 % ein Plattenepithelkarzinom vor. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose konnte bei 26,9 % ein lokal begrenztes Tumorstadium (UICC-Stadium I, II, IIIA) sowie bei 52,3 % ein nicht mehr kurativ behandelbares Tumorstadium (UICC-Stadium IIIB, IV) identifiziert werden. Als häufigste Metastasierungs-Lokalisationen bei Erstdiagnose kristallisierten sich eine pulmonale (38,8 %), eine zerebrale (37,5 %) sowie eine ossäre (36,8 %) Streuung heraus. 67,5% der Patienten erhielten eine platinhaltige Therapie. Im Rahmen der Anwendung der o.g. Kriterien nach Schildhaus lag bei 10 % eine High-Level- , bei 36% eine Intermediate-Level- und bei 36% eine Low-Level-Amplifikation vor. Eine weitere Ko-Mutation neben der bekannten MET-Amplifikation wiesen 52 % (n = 89) der Patienten auf. Als häufigste begleitende Alteration zeigte sich eine aktivierende EGFR- Mutation (n= 32 Patienten, 18,7%) sowie eine KRAS-Mutation (31 Patienten, 18,1 %). Als weitere Ko-Mutationen konnten u. a. FGFR-Alterationen, KEAP1- STK11-, HER2/neu- Mutationen und TP53 detektiert werden. 10 Es konnte ein schlechteres Gesamtüberleben der High-Level-Amplifizierten beobachtet werden, wobei das mediane Überleben bei 803 Tagen (95 % CI, 0 – 1664) vs. 987 Tagen (95 % CI, 219 – 1755), wobei bei einem vorliegenden p-Wert von 0,246 sich dies nicht als statistisch signifikanter Unterschied darstellt. EGFR-mutierte Patienten in dieser Kohorte zeigten ein statisch signifikant besseres Überleben als Patienten ohne EGFR-Mutation (p = 0.013). Hierbei lag das mediane Überleben bei 987 Tagen (95% CI 586 – 1388) bei den EGFR-Mutierten vs. 334 Tagen (95 % CI, 81 – 587) der Patienten ohne eine EGFR-Mutation. Diskussion: Die demographischen und klinischen Charakteristika dieser Kohorte bestätigen die Erkenntnisse von NSCLC-Patienten mit einer MET-Amplifikation. Hinsichtlich der molekulargenetischen Charakteristika stimmen die Ergebnisse mit dem bisherigen Wissenstand überein, jedoch konnte eine höhere Rate von Ko-Alterationen mit insbesondere KRAS, KEAP1, TP53 beobachtet werden. Sicherlich ist zum aktuellen Wissensstand der mangelnde Ausschluss von EGFR-Mutierten aus der Kohorte als limitierend zu werten, da die EGFR-Mutation als primäre Treibermutation und die MET-Amplifikation als Resistenzfaktor eingeschätzt wird. Des Weiteren bestätigte diese Arbeit, dass eine High-Level-Amplifikation als negativer prädiktiver Faktor zu werten ist sowie als primäre Treibermutation gelten könnte, sodass weitere Analysen hinsichtlich der Klassifikation der Amplifikationslevel und dem Ansprechen einer zielgerichteten Inhibition sinnvoll wären. Insgesamt bekräftigt diese retrospektive Datenanalyse die Bedeutung sowie den Benefit einer breit aufgestellten molekulargenetischen Testung in der onkologischen Routine zur Charakterisierung seltener Treibermutationen und weiteren Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Eisert, Anna ak.eisert@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-791311
Date:	1 November 2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language NSCLC UNSPECIFIED MET-Amplifikation UNSPECIFIED
Date of oral exam:	22 February 2023
Referee:	Name Academic Title Wolf, Jürgen Univ.-Prof. Dr. Merkelbach-Bruse, Sabine Prof. Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79131