Universität zu Köln

Trotz des klinischen Erfolges der Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) stellt die TKI-Therapie erworbene Resistenz nach wie vor eine bedeutende Einschränkung bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) dar. In dieser Studie wird eine Kohorte von Patienten mit gleichzeitig auftretenden EGFR- und BRAF-Mutationen sowohl bei der Erstdiagnose als auch als Resistenzmechanismus nach einer EGFR-TKI-Therapie untersucht. Mithilfe von Whole-Exom- Sequenzierung (WES) multipler Biopsien einzelner Patienten konnten die klonale Entwicklung der entdeckten Subklone und ihre jeweiligen Resistenz- und Entstehungsmechanismen beschrieben werden. Die Ergebnisse mehrerer Studien haben gezeigt, dass Zellen mit gleichzeitigen EGFR- und KRAS-Mutationen eine synthetische Letalität aufweisen1–3 . In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die gleichzeitige Überexpression von EGFR und BRAF zu einer ähnlichen zytotoxischen Wirkung führen. Funktionelle Untersuchungen ergaben, dass NSCLC-Zelllinien aus Patienten mit einer Koexpression von EGFRdel19 und BRAFV600E -Mutationen durch eine anhaltende Aktivierung des MAPK-Signalwegs eine Resistenz gegen eine EGFR-TKI-Therapie aufweisen. Es wurden jedoch keine Fitnessnachteile oder synthetische Letalität beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass die BRAFV600E -Mutation bei EGFR-mutiertem NSCLC ein robuster und relevanter Resistenzmechanismus gegen eine EGFR-TKI-Therapie ist. Die Studie zeigt die klinische Relevanz von BRAF-Mutationen in NSCLC-Patienten und das Potenzial, MAPK-Signalweg vermittelte Resistenzen durch die kombinierte, vertikale Inhibition von EGFR und MEK1/2 zu überwinden. Diese Kombinationstherapie mittels osimertinib und trametinib unterdrückte das Tumorwachstum in vitro sowie in vivo in murinen Xenograft- Modellen.

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