Universität zu Köln

Trinsch, Bastian ORCID: 0000-0003-4435-3214 (2025). Die Rolle von ACOD1 in der Pathogenese der Glomerulonephritis. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Regulation metabolischer Prozesse ist ein wesentlicher Bestandteil der Aktivierung von Immunzellen. Die Erforschung der Rolle des Metabolismus für die Entstehung von entzündlichen Erkrankungen erhält zunehmende Aufmerksamkeit in der Immunologie. Der Metabolit Itaconat wurde hierbei in verschiedenen Krankheitsmodellen als Schlüsselmediator identifiziert. In dieser Arbeit wurde erstmals die Rolle des Itaconat-synthetisierenden Enzyms ACOD1 in der Pathogenese der Glomerulonephritis im Mausmodell der nephrotoxischen Nephritis (NTN) untersucht. Durch den Einsatz von Acod1-defizienten Mäusen sowie Knochenmarkchimären konnten sowohl funktionelle als auch mechanistische Einblicke in die Bedeutung dieses Stoffwechselwegs für die renale Entzündungsreaktion gewonnen werden. Unter physiologischen Bedingungen zeigten Acod1-Knockout-Mäuse keine Auffälligkeiten in der Nierenfunktion oder Histologie ebenso wenig wie Veränderungen in der Zusammensetzung renaler Immunzellpopulationen. Nach Induktion der NTN entwickelten Acod1-defiziente Tiere jedoch vermehrt histologische Schädigungen der Glomeruli. Die Albuminurie war hingegen signifikant reduziert. Durchflusszytometrische Analysen ergaben keine Unterschiede in der Infiltration oder Verteilung von Immunzellen, was auf einen von der Immunzellrekrutierung unabhängigen Mechanismus hindeutet. Knochenmarktransfer-Experimente offenbarten, dass der beobachtete phänotypische Unterschied spezifisch für den Ganzkörper-Knockout war und in Chimären mit ausschließlich hämatopoetischer Acod1-Defizienz nicht reproduziert werden konnte. Dies legt nahe, dass nicht die Wirkung von ACOD1 in Immunzellen sondern in parenchymatösen Nierenzellen – möglicherweise Podozyten oder Tubuluszellen – für einen protektiven Effekt verantwortlich sein könnte. Metabolomische Analysen bestätigten die zentrale Rolle von ACOD1 in der mitochondrialen Stoffwechselregulation und zeigten charakteristische Verschiebungen im Succinat/Fumarat-Haushalt während der NTN. Zusammenfassend demonstriert diese Arbeit, dass ACOD1 die glomeruläre Filtrationsbarriere bei entzündlicher Schädigung beeinflusst, während seine Rolle in der Immunzellregulation in diesem Krankheitskontext begrenzt zu sein scheint. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung metabolischer Signalwege für die Integrität der Nierenfiltrationsbarriere und eröffnen neue Perspektiven für zielgerichtete Therapieansätze bei Proteinurie-assoziierten Nierenerkrankungen. Weitere Studien sollten die zellspezifischen Wirkmechanismen von Itaconat in Podozyten sowie dessen therapeutisches Potenzial näher untersuchen und den Einfluss auf die Aktivität renaler Immunzellen untersuchen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Trinsch, Bastian bastian.trinsch@uk-koeln.de https://orcid.org/0000-0003-4435-3214 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-799551
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik II für Innere Medizin - Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Glomerulonephritis German Itaconat German Immunmetabolismus German
Date of oral exam:	5 February 2026
Referee:	Name Academic Title Brähler, Sebastian Privatdozent Dr. med. Pallasch, Christian Philipp Universitätsprofessor Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/79955