Universität zu Köln

Rolfes, Muriel (2026). Genetische Prädisposition des männlichen Mammakarzinoms: Mutigenpanel-Analysen in männlichen Brustkrebspatienten des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das männliche Mammakarzinom ist eine seltene Erkrankung und umfasst weniger als 1% der Krebserkrankungen bei Männern und weniger als 1% aller Brustkrebserkrankungen. Während Brustkrebs bei Frauen mit jährlich etwa 69.000 neu diagnostizierten Patientinnen die häufigste Tumorentität darstellt, erkranken in Deutschland jedes Jahr etwa 600-750 Männer an Brustkrebs. Aufgrund der relativen Seltenheit der Erkrankung und der entsprechend begrenzten Studienlage orientieren sich Versorgungskonzepte und Behandlungsempfehlungen weiterhin vordergründig an wissenschaftlichen Erkenntnissen zum Brustkrebs bei Frauen, obwohl Hinweise auf wesentliche molekulare Unterschiede eine geschlechtsspezifischere Auseinandersetzung erfordern. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen spielt die genetische Prädisposition eine entscheidende Rolle in der Entstehung von Brustkrebs. Während bei Frauen vordergründig pathogene BRCA1 Varianten mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert sind, ist das männliche Mammakarzinom mit einer hohen Prävalenz pathogener Varianten im BRCA2-Gen assoziiert. Darüber hinaus sind die Daten zu Varianten in weiteren potenziellen Risikogenen mit niedriger bis mittlerer Penetranz, die das männliche Brustkrebsrisiko beeinflussen wie PALB2, CHEK2 und ATM bislang unzureichend diskutiert. In dieser retrospektiven multizentrischen Studie wurde die Prävalenz von pathogenen Varianten in BRCA1/2- und 23 Nicht-BRCA1/2-Genen untersucht. Die Studie umfasst eine Stichprobe von 614 männlichen Mammakarzinom Patienten, die zwischen 1965 und 2018 mit uni- oder bilateralem Brustkrebs diagnostiziert und über die Zentren des Deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs rekrutiert wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass ein erheblicher Anteil der männlichen Brustkrebspatienten pathogene Varianten im BRCA2-Gen (23,0%, 142/614) und im BRCA1- Gen (4,6%, 28/614) aufwiesen. Insgesamt betrug die Prävalenz von pathogenen Varianten in BRCA1/2 bei Patienten ohne familiäre Vorgeschichte von Brust- und/ oder Eierstockkrebs 11,0% (16/146). Dabei zeigten Träger pathogener Veränderungen in BRCA1/2 im Vergleich zu Brustkrebspatienten ohne entsprechende genetische Veränderungen keinen früheren Krankheitsbeginn. Die häufigsten klinischen Tumorphänotypen waren östrogenrezeptorpositiv (ER+), progesteronrezeptorpositiv (PR+) und HER2-negativ (77,7%). Darüber hinaus zeigten sich 10,2% der untersuchten Tumore dreifach positiv (ER+, PR+, HER2+) und 1,2% triple negativ (ER-, PR-, HER2-). Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem ER/PR/ HER2-Status und dem Auftreten von pathogenen Varianten in BRCA1/2 Varianten festgestellt. Ein Vergleich der Prävalenz von proteintrunkierenden Varianten (PTVs) zwischen männlichen Brustkrebspatienten und Kontrolldaten (ExaC, n = 27.173) ergab signifikante Assoziationen von PTVs in BRCA1 und BRCA2 mit dem männlichen Mammakarzinom (BRCA1: OR = 17,04, 95% CI = 10,54-26,82, p < 10-5 ; BRCA2: OR = 77,71, 95% CI = 58,71-102,33, p < 10-5 ). Weitere Fall-Kontroll�Analysen der 23 nicht-BRCA1/2 Gene bei 340 BRCA1/2 negativen Patienten und ExAc�Kontrollen zeigten signifikante Assoziationen von PTVs in CHEK2, PALB2 und ATM mit männlichem Brustkrebs (CHEK2: OR = 3,78, 95 % CI = 1,59–7,71, p = 0,002; PALB2: OR = 14,77, 95 % CI = 5,02–36,02, p < 10−5; ATM: OR = 3,36, 95 % CI = 0,89–8,96, p = 0,04). Insgesamt unterstützen die präsentierten Ergebnisse den Nutzen von Multigenpanalanalysen bei männlichen Brustkrebspatienten unabhängig von ihrer jeweiligen familiären Vorgeschichte, dem Erstdiagnosealter und dem Tumorphänotyp. Das singuläre männliche Mammakarzinom konnte basierend auf den vorliegenden Forschungsergebnissen im Rahmen der Wissengenerierenden Versorgung des Deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBREK) erfolgreich als neues Einschlusskriterium in der genetischen Testung validiert werden und setzt damit ein starkes Beispiel für die erfolgreiche Translation von Forschung in die klinische Versorgung. Auch wenn weitere Forschung auf diesem Gebiet mittels umfassender internationaler Bemühungen erforderlich ist, um die klinische Relevanz der pathogenen Risikogenvarianten abschließend zu verstehen, deuten die bisherigen Erkenntnisse darauf hin, dass sie individuelle geschlechtsspezifische Betrachtung der genetischen Prädisposition des männlichen Mammakarzinoms ein bedeutender Schritt zur Verbesserung der personalisierten Risikobewertung und zukünftigen Therapieentscheidung darstellt

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Rolfes, Muriel muriel-rolfes@hotmail.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-804010
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Unspecified
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Familiärer Brust- und Eierstockkrebs German Männliches Mammakarzinom German BRCA2 German genetische Prädisposition UNSPECIFIED
Date of oral exam:	20 March 2026
Referee:	Name Academic Title Hahnen, Eric Privatdozent Dr. rer. nat. Schömig-Markiefka, Birgid Privatdozentin Dr. med
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/80401