Universität zu Köln

Zellen können sich dynamisch an veränderte Umweltbedingungen anpassen, indem sie Signalkaskaden regulieren um das Zellwachstum, ihren Stoffwechsel und die Genomintegrität zu kontrollieren. Die DNA-Schadensantwort (DDR) und die mTORC1-Signalwege steuern jeweils die DNA-Reparatur und das Zellwachstum, aber wie sich diese Signalwege miteinander verknüpft sind, ist bis heute nicht vollständig geklärt. In dieser Arbeit identifizieren wir RHEB, einen direkten mTORC1-Aktivator, als Substrat der DDR-Kinase ATM. Interessanterweise stellen wir fest, dass, genotoxischer Stress die mTORC1-Aktivität unterschiedlich reguliert. Zum einem wird die Phosphorylierung des lysosomalen mTORC1 Substrats TFEB reduziert und gleichzeitig die Phosphorylierung des zytoplasmatischen Substrats S6K verstärkt. Die DDR-induzierte Phosphorylierung von RHEB steuert jedoch speziell den lysosomalen mTORC1-Signalweg. Die Verhinderung der RHEB-Phosphorylierung beeinträchtigt die nukleäre Translokation von TFEB und die Lysosomenbiogenese bei DNA-Schäden. Funktionell ist die RHEB-Phosphorylierungs-abhängige TFEB-Regulation für die proliferative Erholung nach genotoxischem Stress erforderlich. Diese Ergebnisse decken erstmals eine ATM-RHEB-mTORC1-TFEB-Signalachse auf, die DNA-Schäden mit selektiven mTORC1-Ausgaben verbindet und einen Mechanismus offenbart, der es Zellen ermöglicht, sich an genotoxische Signale anzupassen.

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