Universität zu Köln

Seltene Erkrankungen sind eine Krankheitsgruppe in der Medizin, die zunehmend in den Fokus der Forschung und der öffentlichen Gesundheitsversorgung rückt. Je nach Literatur werden 5.000 bis 10.000 verschiedene seltene Erkrankungen beschrieben. Ungefähr 80 % haben einen genetischen Ursprung und 50–75 % manifestieren sich bereits in der Kindheit. Mit bis zu 70% manifestieren sich seltene monogenetische Erkrankungen besonders häufig durch eine Beteiligung des Nervensystems, ausgeprägt als neurologische Entwicklungsstörungen und/oder Neurodegeneration. Der intrazelluläre Transport ist ein zentraler Vorgang für die Beförderung von Bestandteilen innerhalb eukaryotischer Zellen. Im Zusammenspiel mit Mikrotubuli und intrazellulären Adapterproteinen übernimmt der Dynein-Dynactin-Komplex eine zentrale Rolle im intrazellulären Transport. Weiterhin ist der Dynein-Dynactin-Komplex beteiligt an verschiedenen „housekeeping“ (Haushalt) Funktionen, wie zum Beispiel in der Zellkernpositionierung oder dem Zuführen von Zellbestandteilen zur Degradation in Autophagosomen. Der aktive retrograde Transport zum Mikrotubuli-Minusende wird von zytoplasmatischem Dynein 1 (im Folgenden Dynein genannt) übernommen und ist essentiell für die Funktionsfähigkeit einer Vielzahl von menschlichen Zellen. Als einziger aktiver und retrograder intrazellulärer Transportmechanismus übernimmt Dynein eine besonders essenzielle Rolle für das Überleben von Neuronen. Dynein ist ein Motorkomplex mit multiplen Untereinheiten. Der zytoplasmatische Dynein 1 „Heavy Chain" 1 (DYNC1H1) Homodimer bildet das Kernstück dieses Motorkomplexes. Pathogene Varianten in DYNC1H1 führen zu einem Funktionsverlust („loss-of-function“) im Dynein Motorkomplex. Obwohl DYNC1H1 ubiquitär exprimiert wird, treten klinische Manifestationen bei autosomal-dominanten DYNC1H1-assoziierten Erkrankungen vor allem im peripheren und zentralen Nervensystem auf. Die Ursache für diese Gewebeselektivität bei der Krankheitsmanifestation ist bis heute unklar. DYNC1H1-assoziierte Erkrankungen umfassen ein breites Krankheitsspektrum mit vielfältiger phänotypischer Ausprägung. Dieses Spektrum lässt sich gliedern in folgende Subentitäten:       I.         DYNC1H1-assoziierte neuromuskuläre Störungen, historisch beschrieben als a.     Spinale Muskelatrophie, vorwiegend in den unteren Extremitäten 1 (SMA-LED1; OMIM #158600), mit symmetrischer Muskelschwäche, insbesondere der proximalen unteren Gliedmaßen, Muskelatrophie der unteren Gliedmaßen, verzögerter motorischer Entwicklung, Einschränkungen beim Laufen und Treppensteigen, Watschelgang, verminderten Patellarsehnenreflexen und variablen Fußdeformitäten. b.     Charcot-Marie-Tooth Krankheit, axonal, Typ 2O (CMT2O; OMIM #614228), mit Muskelschwäche und -atrophie der distalen Gliedmaßen bei peripherer Neuropathie, verzögerter (motorischer) Entwicklung, Hyporeflexie und Pes cavus.      II.         DYNC1H1-assoziierte neurologische Entwicklungsstörungen, betreffen zusätzlich das zentrale Nervensystem, historisch beschrieben als a.     Autosomal dominante mentale Retardierung 13 (MRD13; OMIM #614563) b.     Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung DYNC1H1-assoziierte neurologische Entwicklungsstörungen sind assoziiert mit einer globalen Entwicklungsverzögerung, Verhaltensauffälligkeiten, generalisierten/fokalen Krampfanfällen, Fehlbildungen in der kortikalen Entwicklung, Pachygyrie, Polymikrogyrie, axonaler Neuropathie, Hyporeflexie, Mikrozephalie und Gesichtsdysmorphismus. Aktuelle Genotyp-Phänotyp-Korrelationen haben DYNC1H1 Mutationen in der Dimerisierungsdomäne mit einem milderen NMD-Phänotyp assoziiert. Mutationen innerhalb der „beginning tail-“, Linker-, and Motordomänen wurden in erster Linie mit dem NDD-Phänotyp assoziiert. Für das Ziel der Hauptarbeit, einer Expansion des DYNC1H1-assoziierten Krankheitsbilds, erfolgte zuerst eine detaillierte Analyse des bisher beschriebenen Krankheitsspektrums. Für einen möglichst umfassenden Überblick über das bekannte Ausmaß von DYNC1H1-assoziierten Erkrankungen haben wir im Vorfeld unserer multizentrischen Studie die bekannte Literatur studiert. Unsere Ergebnisse haben wir als eine allgemeine Übersicht über alle publizierten Fälle in einem GeneReviews Artikel zusammengefasst und publiziert. Dies ermöglichte es uns, die gesamte Literatur zu DYNC1H1-assoziierten Erkrankungen mit unseren unten aufgeführten Studienergebnissen zu vergleichen, aufbauend auf Daten von bisher nicht beschriebenen Patienten mit DYNC1H1-assoziierten Erkrankungen. Auf der Grundlage unserer unten aufgeführten Studienergebnisse konnten wir das Spektrum der DYNC1H1-assoziierten Erkrankungen umfassend erweitern. In unserer multizentrischen Studie haben wir eine Kohorte von 47 Patienten mit DYNC1H1-assoziierten Erkrankungen identifiziert, publiziert und den bekannten Phänotyp durch klinische, molekulare und bildgebende Daten detailliert beschrieben und erweitert. Unsere Arbeit hat zum ersten Mal i) DYNC1H1-assoziierte Erkrankungen in den größeren Rahmen der Erkrankungen mit Störung im Zelltransports, sowie der Dyneinopathien mit multisystemischen Merkmalen integriert und ii) eine umfassende und erkennbare Krankheitsentität mit neuen Aspekten in einem altersabhängigen, lebenslangen Kontinuum beschrieben.

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