Universität zu Köln

Köthemann, Niels Merlin (2026). Auswirkungen der PD-1/PD-L1-Interaktion auf die Proliferation von HRS-Zellen des klassischen Hodgkin-Lymphoms. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das klassische Hodgkin-Lymphom ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Trotz der Seltenheit und des allgemein guten Therapieerfolges dieser Erkrankung bedingt die Häufigkeitsverteilung mit einer Spitze im jungen Erwachsenenalter zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr eine hohe Anzahl Krankheitsbetroffener und Krankheitsüberlebender. Aufgrund dessen ist eine effektive und zielgerichtete Behandlung, die mit möglichst geringen therapiebedingten (Langzeit-) Nebenwirkungen einhergeht von großer Bedeutung. Einen pharmakologischen Angriffspunkt für eine solche zielgerichtete Therapie bietet die PD-1/PD-L1-Interaktion. Diese ist durch Überexpression des Liganden PD-L1 in den HRS-Zellen hochreguliert und dient nach herkömmlichem Verständnis durch Bindung an die PD-1-Rezeptoren von CD8+-zytotoxischen T-Zellen hauptsächlich der Unterdrückung einer gegen die Tumorzellen gerichteten Immunreaktion. Zielgerichtete Wirkstoffe, die diesen Interaktionsweg als Angriffspunkt haben – wie der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab –, sind bereits klinisch erfolgreich etabliert. Der Therapieerfolg wird dadurch erklärt, dass durch die Blockade der PD-1/PD-L1-Interaktion wieder eine erfolgreiche Immunreaktion gegen die Tumorzellen stattfinden kann. Für eine solche spezifische Immunreaktion durch CD8+-zytotoxische T-Zellen sind jedoch MHC-I-Komplexe zur Antigenpräsentation auf der Tumorzelle notwendig, welche in vielen Fällen des klassischen Hodgkin-Lymphoms deutlich vermindert sind oder gänzlich fehlen. Demnach müssen weitere Auswirkungen der PD-1/PD-L1-Interaktion vermutet werden, die den klinischen Erfolg dieser Substanzen erklären. In dieser Arbeit sind 4 klassische Hodgkin-Lymphom-Zelllinien – L-428, L-540, L-1236 und KM-H2 – verwendet worden. Mittels Durchflusszytometrie ist die PD-L1-Expression und mittels Biolumineszenz sind die Auswirkungen der PD-1/PD-L1-Interaktion auf die Zellproliferation untersucht worden. Es konnte gezeigt werden, dass das pro-inflammatorische und physiologischerweise antitumoral-wirkende Zytokin IFN-γ, welches im Tumormilieu ubiquitär vorhanden ist, die Expression des Liganden PD-L1 auf der Zelloberfläche der HRS-Zellen scheinbar stimulieren kann. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PD-1/PD-L1-Interaktion möglicherweise mit einer bidirektionalen Signaltransduktion einhergeht – es kommt scheinbar nicht nur zu den bekannten Auswirkungen in der PD-1-Rezeptor-tragenden T-Zelle mit Herunterregulierung ihrer Aktivität, sondern ebenfalls zu Auswirkungen in der PD-L1-tragenden Tumorzelle mit Stimulation der Zellproliferation und verstärktem Zellüberleben. Es konnte gezeigt werden, dass die agonistische Bindung an den Liganden PD-L1 der HRS-Zellen die Proliferation steigert. Durch die Unterbindung dieser PD-L1-basierten Auswirkungen in den HRS-Zellen selbst könnte der klinische Therapieerfolg von Wirkstoffen wie Nivolumab auch für die klassischen Hodgkin-Lymphom-Zelllinien erklärt werden, denen MHC-I-Komplexe für eine spezifische Antitumor-Immunreaktion durch CD8+-zytotoxische T-Zellen fehlen. Damit könnte sich zukünftig das Verständnis der gegen die PD-1/PD-L1-Interaktion gerichteten Wirkstoffe dahingehend ändern, dass die Unterbindung der durch den Liganden PD-L1 retrograd in den HRS-Zellen ausgelösten Auswirkungen einen alternativen oder ergänzenden Wirkmechanismus zur Unterbindung der Unterdrückung einer Antitumor-Immunreaktion darstellt.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Köthemann, Niels Merlin UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-811815
Date:	2026
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Hodgkin-Lymphom UNSPECIFIED HRS-Zellen UNSPECIFIED L-428 UNSPECIFIED L-540 UNSPECIFIED L-1236 UNSPECIFIED KM-H2 UNSPECIFIED Proliferation UNSPECIFIED PD-1 UNSPECIFIED PD-L1 UNSPECIFIED PD-1/PD-L1-Interaktion UNSPECIFIED Immuncheckpoint UNSPECIFIED Nivolumab UNSPECIFIED
Date of oral exam:	26 June 2026
Referee:	Name Academic Title Borchmann, Sven PD Dr. nat. med. Dr. med. Hillmer, Axel Univ.-Prof. Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/81181