Universität zu Köln

Garmpis, Dionysios (2025). Combining immune-related adverse events and inflammatory profiles enhances prognostic accuracy in metastatic melanoma under PD-1-based therapy. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) hat die Prognose von Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Melanom grundlegend verbessert. Dennoch profitieren nicht alle Betroffenen gleichermaßen von dieser Therapieform, und verlässliche prädiktive Biomarker zur individuellen Therapiestratifikation fehlen bislang weitgehend. Immune-related adverse events (irAEs) treten häufig im Rahmen der ICI-Therapie auf und spiegeln eine systemische Immunaktivierung wider. Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass das Auftreten von irAEs mit einem verbesserten Therapieansprechen und einem verlängerten Überleben assoziiert sein kann. Parallel dazu wurden prätherapeutische inflammatorische Blutmarker wie das C-reaktive Protein (CRP) oder das neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) als prognostisch relevante Parameter identifiziert, während die kombinierte Betrachtung klinischer Immuntoxizitäten und systemischer Entzündungsprofile bislang nur unzureichend untersucht wurde. Ziel dieser Arbeit war es daher, den prognostischen Einfluss immunvermittelter Nebenwirkungen unter PD-1-basierter Therapie beim metastasierten Melanom zu analysieren und diese klinischen Parameter mit prätherapeutischen inflammatorischen Blutmarkern zu verknüpfen, wobei besonderes Augenmerk auf der Untersuchung von Anzahl, Art und Schweregrad der irAEs sowie auf der prognostischen Bedeutung von CRP und lymphozytenbasierten Indizes in Abhängigkeit von der Therapielinie lag. In einer retrospektiven monozentrischen Kohortenstudie wurden hierzu 231 Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom analysiert, die zwischen 2015 und 2021 eine PD-1-gerichtete Immuncheckpoint-Therapie erhielten; die Patienten wurden in Erstlinien- und höhere Therapielinien stratifiziert, und es wurden klinische Parameter, das Auftreten und die Charakteristika von irAEs sowie prätherapeutische hämatologische und serologische Entzündungsmarker erfasst. Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) erfolgte mittels univariater und multivariater Cox-Regressionsmodelle. Dabei zeigte sich, dass das Auftreten organspezifischer irAEs in beiden Therapielinien signifikant mit einem verlängerten PFS und OS assoziiert war, wobei insbesondere eine höhere Anzahl von irAEs sowie milde bis moderate Toxizitäten (CTCAE Grad I–III) mit besonders günstigen Überlebensdaten einhergingen, während hochgradige irAEs (≥ CTCAE Grad IV) mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens verbunden waren. Prätherapeutisch erhöhte CRP-Werte und erhöhte Neutrophilenzahlen erwiesen sich als unabhängige negative Prognosefaktoren, wohingegen höhere Lymphozytenwerte und ein erhöhtes Lymphozyten-Monozyten-Verhältnis (LMR) mit einem verbesserten Überleben assoziiert waren. Die Kombination von irAE-Parametern mit inflammatorischen Blutmarkern verbesserte insbesondere in der Erstlinientherapie die prognostische Aussagekraft der Modelle. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Integration klinischer Immuntoxizitäten und prätherapeutischer Entzündungsmarker eine verbesserte prognostische Stratifikation von Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Melanom unter PD-1-basierter Immuntherapie ermöglicht, wobei irAEs als klinisches Korrelat effektiver Immunaktivierung interpretiert werden können, während systemische Entzündungsmarker wie CRP Hinweise auf eine ungünstige immunologische Ausgangslage liefern und diese kombinierte Betrachtung künftig zur weiteren Individualisierung immunonkologischer Therapiestrategien beitragen könnte.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Garmpis, Dionysios d.garmpis@outlook.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-811920
Identification Number:	10.3389/fimmu.2025.1683533
Date:	2025
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Dermatologie > Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language melanom German irAEs English
Date of oral exam:	28 May 2026
Referee:	Name Academic Title Franklin, Cindy Professorin Borchmann, Peter Professor
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/81192