Universität zu Köln

Eine erhöhte Anfälligkeit für zellulären Stress ist ein prominentes Merkmal des Alterns und bei Krankheit. Die Bestimmung der molekularen Mechanismen, die diesem Rückgang der organismischen Resilienz zugrunde liegen ist entscheidend für das Verständnis des Übergangs von gesundem Altern zu einem krankheitsassoziierten Kollaps. Hier präsentieren wir eine grundlegende Untersuchung der Determinanten physiologischer Fragilität in einem C. elegans-Modell für Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). Ausgehend von der Hypothese, dass eine chronische homöostatische Belastung die Reaktionsfähigkeit auf akute Störungen verringert, bewerten wir physiologische und molekulare Stressantworten, um die Mechanismen zu skizzieren, die diese Fragilität vorantreiben. Während Defekte in der Fortbewegung und im mitochondrialen Kalziumstoffwechsel im DMD-Modell gut beschrieben sind, bleiben die kausalen Ursachen dieses Phänotyps bisher ungeklärt. In diesem Projekt identifizieren wir eine Hypersensitivität der Dystrophin Mutante dys-1(eg33) gegenüber Hitze und mitochondrialem Stress, die durch eine Steigerung der UPRmito-Stressantwortkapazität gemildert werden kann. Wir setzen RNA-Seq ein, um die hochauflösende Kinetik der Hitzestressantwort zu beschreiben, wobei wir bisher übersehene Signaturen identifizieren, darunter eine unterdrückte Proteolyse, einen vorübergehenden Anstieg der Histonexpression und eine systematische Reduktion mitochondrial kodierter Transkripte. Diese Arbeit deckt eine verminderte Antwort der UPRmito in der dys-1(eg33)-Mutante auf, was Berichte über mitochondriale Dysfunktion stützt, die durch einen erhöhten Kalziumeinstrom in die Mitochondrien verursacht wird. Wir demonstrieren, dass die Stärkung der UPRmito-Kapazität die Stresshypersensitivität in DMD-Tieren effektiv lindert und somit eine vielversprechende metabolische Achse für therapeutische Interventionen bietet, die aktuelle Gentherapien und antiinflammatorische Strategien ergänzen könnte. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Resilienz durch ein komplexes Zusammenspiel von Reaktionsmechanismen gesteuert wird, die aktiv chronische und akute Herausforderungen im Laufe des Lebens bewältigen. Ein ineffektives Ressourcenmanagement und das Überschreiten homöostatischer Schwellenwerte verschieben das System von einer hormetischen Anpassung hin zu programmierter Letalität. Diese Ergebnisse bieten einen facettenreichen Rahmen für das Verständnis der systemischen Auswirkungen von Krankheiten und der Akkumulation von Umweltbelastungen im Alter auf die zelluläre Homöostase. Sie legen nahe, dass die gezielte Beeinflussung der organismischen Resilienz einen robusten Weg zur Verbesserung der Gesundheitsspanne im Alter und chronischen Krankheiten bieten könnte.

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