Universität zu Köln

Georgi, Leena (2026). Einfluss der Neutrophil Extracellular Traps (NETs)-Aktivität auf die Funktionalität und Vitalität des Myokards nach einem Myokardinfarkt im PAD4-/--Mausmodell. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems stellen die häufigste Todesursache in Deutschland dar. Im Jahr 2024 starben fast 360.000 Menschen an ihren Folgen, darunter circa 41.000 an einem Myokardinfarkt (MI). Doch auch wenn der MI überlebt wird, treten im Verlauf Komplikationen auf, die die Lebensqualität und das Überleben der Patient*innen mindern. Dazu gehört die chronische Herzinsuffizienz (HI). Seit 1935 ist bekannt, dass die Auswirkungen des MI über das unmittelbare Absterben der Kardiomyozyten bei Hypoxie hinausgehen. Jeder MI zieht ein kardiales Remodeling, als Heilungsprozess, nach sich, welches sich über mehrere Monate erstrecken kann und von pro- und antiinflammatorischen Signalen beeinflusst wird. Die Entwicklung einer chronischen HI ist eine Konsequenz des kardialen Remodelings post-MI. Zu den Einflussfaktoren des kardialen Remodelings zählen polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN), die durch Peptidylarginin-Deiminase-Typ-4-abhängige (PAD4) Bildung von Neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) die Inflammation beeinflussen. Bis zum heutigen Tag ist jedoch die genaue Rolle der NETs und PAD4 im kardialen Remodeling nicht bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war, es den Einfluss der NETs auf das post-MI-Remodeling und die Entstehung der chronischen HI nach MI zu untersuchen. Dazu wurde in einem PAD4-Knockout (PAD4-/-)-Mausmodell, die NETose unterdrückt und ein MI induziert. Nach 1, 3 und 21 Tagen wurde die Herzfunktion durch transthorakale Echokardiographie (TTE) und die Quantifizierung von Zytokinen im Serum untersucht, außerdem wurde der klinische Verlauf und die Größe des Infarktes quantifiziert. PAD4-/- -Mäuse erlitten in der akuten Phase größere funktionelle myokardiale Schäden, waren einer stärkeren proinflammatorischen Reaktion ausgesetzt und hatten ein größeres Risiko in den ersten sieben Tagen nach MI zu versterben. Im Langzeitverlauf profitierten die PAD4-/- -Mäuse jedoch von dem Knockout und hatten nach 21 Tagen geringere enddiastolische Volumina (EDV) und höhere Ejektionsfraktionen (EF), als die WT-Mäuse. Nach dem siebten Tag post-MI verstarben keine Tiere der PAD4-/- -Gruppe mehr in diesem Versuch. Die zentrale Erkenntnis dieser Arbeit ist, dass die Rolle von PAD4 im post-MI-Remodeling stark zeitabhängig ist: Der PAD4-/- -Genotyp verschlechtert das Überleben und die kardiale Funktion in der akuten Phase nach MI und wirkt in der subakuten Phase protektiv. Im Kontext der aktuellen Forschung ergaben sich Indizien dafür, dass diese Rolle primär mit der Wirkung von PAD4 auf kardiale Myofibroblasten assoziiert ist. So bleiben weitere Versuche notwendig, um die Rolle von PAD4 im post-MI-Remodeling von der von NETs zu differenzieren.