Universität zu Köln

Antibiotika hemmen bakterielles Wachstum, indem sie essenzielle zelluläre Prozesse angreifen. Die Kombination von Antibiotika kann die Behandlung verbessern und die Entstehung von Resistenzen begrenzen. Ihre kombinierten Wirkungen sind jedoch schwer vorherzusagen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen erfordert eine quantitative Beschreibung der bakteriellen Physiologie unter Antibi- otikabehandlungen und veränderten Umweltbedingungen. Bakterielle Wachstums- gesetze und Modelle der Ressourcenallokation bieten geeignete Konzepte, indem sie Wachstumsrate und Ressourcenallokation verknüpfen. Ich untersuchte, inwieweit diese Konzepte die Reaktion von Escherichia coli auf verschiedene Perturbationen und unterschiedliche physiologische Zustände erklären können. Hierfür verwendete ich quantitative Proteomik, Wachstumsmessungen, fluoreszierende Reporter und mathematische Modelle. Messungen des gesamten Proteoms zeigten unterschiedliche Muster der Ressource- nallokation unter verschiedenen Antibiotika. Translationsinhibitoren hatten unter- schiedliche Auswirkungen auf die Ribosomenabundanz, während der Transkrip- tionsinhibitor Rifampicin die Ribosomenabundanz verringerte und die Abundanz der RNA-Polymerase erhöhte. Die Einbeziehung dieser Muster in das Modell half zu erklären, warum Kombinationen aus Transkriptions- und Translationsin- hibitoren unterschiedliche Wechselwirkungen zeigten. Die Nährstoffbedingungen veränderten die Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Antibiotika, während die meisten Wechselwirkungen zwischen Translationsinhibitoren stabil blieben. Das auf Wachstumsgesetzen basierende Modell erfasste die Richtung, jedoch nicht das Ausmaß der Veränderungen der Empfindlichkeit zwischen den Nährstoffbe- dingungen. Während des diauxischen Wechsels von Glukose zu Laktose stimmten die Messungen mit Promotor-Reportern bei einigen der stärksten Veränderungen mit den Proteomikdaten überein. Die Übereinstimmung im gesamten Datensatz war jedoch nur moderat. Die Reportermessungen lieferten daher kein direktes quantitatives Maß für die Proteinabundanz. Die Proteinüberexpression zeigte eine zusätzliche Einschränkung für Membranproteine, da die Verdrängung endogener Membranproteine mit einem starken Wachstumsdefekt verbunden war. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass Wachstumsgesetze und Modelle der Ressourcenallokation wichtige Muster des bakteriellen Wachstums erfassen, deren Vorhersagekraft jedoch von der Art der Perturbation und dem physiologischen Zus- tand der Zelle abhängt. Abweichungen von diesen Mustern können auf zusätzliche Einschränkungen hinweisen, die von einfachen Modellen nicht erfasst werden.

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