Universität zu Köln

Hoore, Masoud (2018). Modeling Primary Hemostasis. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF thesis.pdf - Submitted Version Bereitstellung unter der CC-Lizenz: Creative Commons Attribution. Download (18MB)

Abstract

The physical properties of blood cells and blood flow are important for various biological functions of blood and for biomedical issues, ranging from blood diseases such as malaria to blood-related applications such as drug delivery. The main objective of this thesis is to study the very early stages of hemostasis, the process which stops bleeding after injury. The plasma protein von Willebrand factor (VWF) is a necessary component in primary hemostasis, especially at high shear rates, when platelets are not able to firmly adhere to an injured vessel wall on their own. A realistic model for this process is developed, in order to better understand how hemostasis occurs in the microvasculature. An important role in primary hemostasis is played by VWF concatemers with lengths of a few to tens of microns. Such large lengths make their size comparable to blood cells, i.e. they interact with blood cells as mesoscale objects in a different manner than the simple plasma. The dynamics of VWFs is studied here by mesoscale hydrodynamic simulations in simple shear and capillary flows, with and without blood cells. VWFs remain collapsed at low shear rates, due to intra-molecular attractions, while they stretch at shear rates beyond a critical value. The shielding of adhesive ligands of VWFs in the collapsed state makes these proteins shear-sensitive, so that VWFs adhere to vessel walls or platelets only when they are stretched. Thus, at high enough shear rates, VWFs and platelets form aggregates triggered by the shear sensitivity of VWFs for adhesion. Such aggregates are reversible and disappear at low shear rates. In blood flow, VWFs migrate toward the vessel walls through a process called margination. VWF margination is mediated by red blood cells since they migrate toward the center of the vessels and push VWFs to the walls. The presence of platelets and stretched VWFs near the vessel walls leads to their spontaneous aggregation. These aggregates are highly porous and deformable and eventually migrate to the center of a blood vessel due to a strong hydrodynamic lift force. Low shear rates at the center of a vessel lead to aggregate dissociation. This is a completely mechanical process which regulates the aggregation and restricts the formation of free-flowing large thrombi. In addition to the mechanical regulation of undesired aggregates, the concentration of large VWFs is controlled by the protease enzyme, ADAMTS13, which cleaves stretched VWFs. Modeling of this process shows that VWF polymers get cleaved gradually from their extruded ends, providing enough time for the hemostatic activity. The size distribution of VWFs obeys a power law according to the model predictions. The new model presented here for VWF and its aggregation with platelets captures detailed realistic behavior of VWFs and aggregates in flow. It allows the simulation of blood flow and coagulation on the cellular level for the first time, in order to interpret the causes of several VWF-related diseases, and find the possible treatment strategies. Also, the proposed models can be employed in more complex cases, like the blood vessel bifurcations, and blood discharge from the capillaries.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die physikalischen Eigenschaften von Blutzellen und Blutströmungen sind wichtig für verschiedene biologische Funktionen des Bluts und für biomedizinische Fragestellungen, die von Blutkrankheiten wie Malaria bis zu blutbezogenen Anwendungen wie der Arzneimittelabgabe reichen. Das Hauptziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der sehr frühen Stadien der Hämostase, des Prozesses, der die Blutung nach einer Verletzung stoppt. Das Plasmaprotein von Willebrand-Faktor (VWF) ist eine notwendige Komponente in der primären Hämostase, insbesondere bei hohen Scherraten, wenn Blutplättchen nicht in der Lage sind, alleine fest an einer verletzten Gefäßwand zu haften. Ein realistisches Modell für diesen Prozess wird entwickelt, um besser zu verstehen, wie Hämostase in der Mikrovaskulatur funktioniert. Eine wichtige Rolle bei der primären Hämostase spielen VWF-Konkatemere mit Längen von wenigen bis einigen zehn Mikrometern. Diese Längenskalen machen ihre Größe vergleichbar mit der von Blutzellen. VWF interagiert deshalb mit Blutzellen als mesoskalige Objekte auf andere Weise als das einfache Plasma. Die Dynamik des VWF wird hier durch mesoskalige hydrodynamische Simulationen in einfachen Scher- und Kapillarströmungen mit und ohne Blutzellen untersucht. VWF haben eine kompakte, kugelförmige Konformation aufgrund von intramolekularen Anziehungen bei niedrigen Scherraten, während sie sich bei Scherraten über einem kritischen Wert strecken. Die Abschirmung von Liganden des VWF im kollabierten Zustand macht die Adhäsion dieses Proteins ​​scherempfindlich, so dass der VWF nur an Gefäßwänden oder Thrombozyten haften kann, wenn er stark gestreckt wird. Somit bilden VWF und Plättchen bei ausreichend hohen Scherraten Aggregate, die durch die Scherempfindlichkeit des VWF für die Adhäsion ausgelöst werden. Solche Aggregate sind reversibel und lösen sich bei niedrigen Scherraten wieder auf. In der Blutströmung wandern die VWF-Proteine zu den Gefäßwänden, getrieben durch einen Prozess der als Margination bezeichnet wird. Die VWF-Margination wird durch rote Blutkörperchen vermittelt, da sie in Richtung der Mitte der Gefäße wandern und dadurch die VWF an die Wände drücken. Das Vorhandensein von Plättchen und gestreckten VWF in der Nähe der Gefäßwände führt zur spontanen Aggregation. Die Aggregate sind hochporös und verformbar, und wandern deshalb aufgrund einer starken hydrodynamischen Auftriebskraft in das Zentrum des Blutgefäßes. Niedrige Scherraten in der Mitte eines Gefäßes führen zu der Aggregatdissoziation. Dies ist ein vollständig mechanischer Prozess, der die Aggregation reguliert, und damit die Bildung freifließender großer Thromben einschränkt. Neben der mechanischen Regulation unerwünschter Aggregate wird die Konzentration großer VWF Proteine durch das Protease-Enzym ADAMTS13 gesteuert, das gestreckten VWF spaltet. Die Modellierung dieses Prozesses zeigt, dass VWF-Polymere allmählich von ihren extrudierten Enden her gespalten werden, was ausreichend Zeit für die hämostatische Aktivität lässt. Die Größenverteilung der VWF folgt einem Potenzgesetz gemäß Modellvorhersagen. Das hier vorgestellte neue Modell für VWF und seine Aggregation mit Thrombozyten erlaubt ein detailliertes Verständnis des Verhaltens von VWF und ihrer Aggregate im Blutfluss. Es ermöglicht erstmals die Simulation von Blutfluss und Koagulation auf zellulärer Ebene, und ermöglicht so die Interpretation der Ursachen mehrerer VWF-bedingter Erkrankungen und die Entwicklung mögliche Behandlungsstrategien. Auch können die vorgeschlagenen Modelle in komplexeren Fällen, wie Blutgefäßverzweigungen und Blutabfluss aus den Kapillaren, eingesetzt werden. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hoore, Masoud masoudhoore1988@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-82609
Date:	5 March 2018
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > Forschungszentrum Jülich
Subjects:	Natural sciences and mathematics Physics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language soft matter, biophysics, fluid dynamics, mesoscopic simulations, red blood cell, von Willebrand Factor, polymer, platelet, adhesion, margination, polymer, aggregation English
Date of oral exam:	9 May 2018
Referee:	Name Academic Title Gompper, Gerhard Prof. Dr. Joachim, Krug Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/8260