Alidousty, Christina, Baar, Till ORCID: 0000-0002-6744-1463, Martelotto, Luciano G., Heydt, Carina, Wagener, Svenja, Fassunke, Jana, Duerbaum, Nicolai, Scheel, Andreas H., Frank, Sandra, Holz, Barbara, Binot, Elke, Kron, Anna, Merkelbach-Bruse, Sabine, Ihle, Michaela A., Wolf, Juergen, Buettner, Reinhard and Schultheis, Anne Maria (2018). Genetic instability and recurrent MYC amplification in ALK-translocated NSCLC: a central role of TP53 mutations. J. Pathol., 246 (1). S. 67 - 77. HOBOKEN: WILEY. ISSN 1096-9896
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The anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement defines a distinct molecular subtype of non-small cell lung cancer (NSCLC). Despite the excellent initial efficacy of ALK inhibitors in patients with ALK+ lung cancer, resistance occurs almost inevitably. To date, there is no reliable biomarker allowing the identification of patients at higher risk of relapse. Here, we analysed a subset of 53 ALK+ tumors with and without TP53 mutation and ALK+ NSCLC cell lines by NanoString nCounter technology. We found that the co-occurrence of early TP53 mutations in ALK+ NSCLC can lead to chromosomal instability: 24% of TP53-mutated patients showed amplifications of known cancer genes such as MYC (14%), CCND1 (10%), TERT (5%), BIRC2 (5%), ORAOV1 (5%), and YAP1 (5%). MYC-overexpressing ALK+ TP53-mutated cells had a proliferative advantage compared to wild-type cells. ChIP-Seq data revealed MYC-binding sites within the promoter region of EML4, and MYC overexpression in ALK+ TP53-mutated cells resulted in an upregulation of EML4-ALK, indicating a potential MYC-dependent resistance mechanism in patients with increased MYC copy number. Our study reveals that ALK+ NSCLC represents a more heterogeneous subgroup of tumors than initially thought, and that TP53 mutations in that particular cancer type define a subset of tumors that harbour chromosomal instability, leading to the co-occurrence of pathogenic aberrations. (c) 2018 The Authors. The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Pathological Society of Great Britain and Ireland.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
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URN: | urn:nbn:de:hbz:38-173722 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1002/path.5110 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | J. Pathol. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 246 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number: | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Page Range: | S. 67 - 77 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2018 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | WILEY | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | HOBOKEN | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 1096-9896 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
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Refereed: | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/17372 |
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