Universität zu Köln

Alle mehrzelligen Organismen erleiden mit zunehmendem Alter einen Rückgang der Gewebe- und Organfunktionen. Eine mögliche Erklärung für diesen Rückgang ist der Verlust der Stammzellenzahl oder -aktivität im Laufe der Zeit. Über die Mechanismen, die zur Erschöpfung der Stammzellen in gealterten Geweben führen, ist jedoch wenig bekannt. Diese Studie enthüllt einen Mechanismus, der die Erschöpfung der Stammzellen im Haarfollikel erklärt. Genomweite Analysen ergaben, dass gealterte Haarfollikel-Stammzellen eine weit verbreitete Reduktion der Chromatinzugänglichkeit zeigten, insbesondere bei wichtigen Selbsterneuerungs- und Differenzierungsgenen. Diese waren durch bivalente Promotoren gekennzeichnet, die sowohl aktive als auch repressive Chromatinmarken haben. Gealterte Haarfollikel-Stammzellen zeigten bei der Regeneration eine verminderte Selbsterneuerung und eine abgeschwächte Expression der bivalenten Gene. Diese funktionellen Defekte waren nischenabhängig, da durch die Transplantation gealterter Haarfollikel-Stammzellen in synthetische Nischen die Stammzellfunktionen und die Transkription der bivalenten Gene wiederhergestellt wurden. Mechanistisch gesehen zeigte die alte Haarfollikel-Stammzellnische Veränderungen in der Zusammensetzung und Mechanik der extrazellulären Matrix, was zu mechanischem Stress und damit einhergehender Unterdrückung der Transkription führte und die bivalenten Promotoren in einen stillgelegten Zustand versetzte. Veränderung der Gewebemechanik, in vivo und in vitro, rekapitulierte altersbedingte Stammzellveränderungen. Wir zeigen somit, dass die Mechanik der Stammzellenniche ein zentraler Regulator des Chromatinzustands ist, der, wenn er verändert wird, zur Stammzellerschöpfung führt.

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