Universität zu Köln

Tabel, Mona ORCID: 0000-0002-4924-5442 (2022). Genetic knockout and pharmacological inhibition of galectin-3 blocks microglia reactivity and protects from retinal degeneration. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Age-related macular degeneration (AMD) is one of the most common degenerative diseases of the retina in the western world. It is a complex genetic and multifactorial degenerative disease, which can lead to blindness. A dysfunction of the innate immune system leads to a chronic activation of tissue macrophages, microglia, in the retina. These cells are responsible for maintaining homeostasis in healthy tissue. However, chronic activation of these cells leads to rapid progression of degenerative diseases due to their pro- inflammatory and neurotoxic properties. The goal of many studies is to develop a therapy that inhibits the neurotoxic properties of microglia while maintaining their ability for homeostasis. Such immunomodulatory targets represent a therapeutic possibility not only for AMD. One possible target is the modulation of the protein, galectin-3, which is a ß-galactose binding protein that is upregulated in microglia after reactivation. In other diseases, such as Alzheimer's disease, Huntington’s disease and Parkinson's disease, modulation of galectin-3 may also be beneficial, in these diseases increased microglia activity and galectin-3 expression have been observed. The results of this work demonstrate that microglia in AMD patients express a high level of galectin-3, which is not the case in healthy individuals. Using molecular biological expression analysis, galectin-3 expression was found to be co- localized with Allograft inflammatory factor-1, AIF-1, expression specific for microglia. In the light induced degeneration model of the retina, which is an established mouse model of dry AMD, the results show that the deficiency of galectin-3 (Lgals3-KO) and the inhibition by a small chemical molecule, TD139, have an inhibitory effect on resident microglia cells. Analyses of the migration of microglia suggest that galectin-3 promotes microglia migration, which could be reduced by inhibition or genetic loss of galectin-3. In addition, the level of pro- inflammatory cytokines in the retina and retinal pigment epithelium was reduced, as well as the degeneration of the retina, including the photoreceptor cell layer. In conclusion, this study shows a correlation of microglia activity and increased galectin-3 expression in tissues of mice in the light-induced degeneration model, as well as in AMD patients. Thus, immunomodulation of galectin-3 with an inhibitor, TD139, represents a potential target for the therapy of neurodegenerative diseases, such as AMD.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Genetischer Knockout und pharmakologische Hemmung von Galektin-3 blockiert die Mikroglia-Reaktivität und schützt vor Netzhautdegeneration UNSPECIFIED
Translated abstract:	Abstract Language Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine der häufigsten degenerativen Erkrankungen in der Netzhaut in der westlichen Welt. Es handelt sich hierbei um eine komplexe genetische und multifaktorielle degenerative Erkrankung, die bei einem schweren Verlauf zur Erblindung führen kann. Eine fehlerhafte Funktion des angeborenen Immunsystems führt zu einer chronischen Aktivierung von speziellen Gewebsmakrophagen, den Mikrogliazellen, in der Netzhaut. Diese Zellen sind in ihrer ursprünglichen Form für die Aufrechterhaltung der Homöostase essentiell. Eine chronische Aktivierung dieser Zellen führt jedoch durch ihre proinflammatorischen und neurotoxischen Eigenschaften zu einem schnellen Fortschreiten der degenerativen Erkrankung. Ziel vieler Studien ist es daher eine Therapie zu entwickeln, die neurotoxische Eigenschaften der Mikroglia hemmt, jedoch die Fähigkeit die Homöostase aufrechtzuerhalten erhält. Solche immunmodulatorischen Zielstrukturen stellen nicht nur für die AMD eine therapeutische Möglichkeit dar. Eine mögliche Zielstruktur hierfür ist die Modulation des Proteins, Galektin-3, welches ein ß -Galaktose bindendes Protein ist, das in Mikrogliazellen nach Reaktivierung hochreguliert wird. Auch in anderen Krankheiten, wie Alzheimer, Huntington und Parkinson, könnte eine Modulation von Galectin-3 zielführend sein, da dort eine erhöhte Mikrogliaaktivität und zugleich eine verstärkte Galektin-3 Expression festgestellt werden konnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Mikroglia bei AMD Patienten ein hohes Maß an Galektin-3 exprimieren, welches in gesunden Menschen nur wenig detektiert werden kann. Mit Hilfe von molekular biologischen Expressionsanalysen konnte festgestellt werden, dass die Galektin-3 Expression mit der für Mikroglia spezifischen Allograft inflammatory factor-1, (AIF-1) Expression kolokalisiert ist. Im Licht-induzierten Degenerationsmodell der Netzhaut, welches ein etabliertes Mausmodell der trockenen AMD darstellt, zeigen die Ergebnisse, das sowohl der Verlust des funktionierenden Genes für Galektin-3 (Lgals3-KO Mäuse) sowie auch die Inhibition mittels eines kleinen chemischen Moleküls, TD139, eine hemmende Wirkung auf residente Mikrogliazellen haben. Analysen zum Migrationsverhalten der Mikrogliazellen deuten darauf hin, dass Galectin-3 die Migration von Mikrogliazellen begünstigt, welches durch eine Inhibition oder einem genetischen Verlust reduziert werden konnte. Zudem wurden die Level proinflammatorischer Zytokine in der Netzhaut und dem retinalen Pigmentepithel, sowie die Degeneration der Netzhaut, inklusive der Photorezeptorzellschicht reduziert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit einen Zusammenhang der Mikrogliaaktivität und der erhöhten Galectin-3 Expression im Gewebe bei Mäusen im Licht-induzierten Degenerationsmodell, sowie auch in AMD Patienten. Eine Immunmodulation von Galektin-3 mit einem Inhibitor, TD139, stellt somit eine mögliche Zielstruktur für die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, wie AMD, dar. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Tabel, Mona mona-tabel@web.de orcid.org/0000-0002-4924-5442 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-555132
Date:	2022
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language age-related macular degeneration English inflammation English microglia English galectin-3 English TD139 English
Date of oral exam:	9 February 2022
Referee:	Name Academic Title Langmann, Thomas Prof. Dr. Hoppe, Thorsten Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/55513