Universität zu Köln

Bonacker, Niklas (2022). Network inference and response prediction in biological systems. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Anomalous biological information processing plays a crucial role in the formation and spread of cancer. Mathematical modelling and inference of signalling pathways is a central challenge in the field of cancer research [1]. We propose a stochastic model of gene regulation and solve our model within a Gaussian theory. We develop a maximum-likelihood estimate based on the Gaussian theory to infer regulatory interactions from steady state gene expression data. Within a simulated dataset, we compare our method to least squares fits, which are standard methods for gene regulatory network inference [7, 8]. Our estimate provides a more accurate network reconstruction in the regime of a sizeable stochastic contribution to the system dynamics. Based on perturbation experiments in the SK-MEL-133 melanoma cell line, we find that our maximum likelihood method leads to more accurate response predictions than least squares methods. High variability in patient response encumbers the clinical use of cancer immunotherapy. The understanding of determinants that drive immune response, resistance, and adverse side effects is a central scientific issue to move the field of cancer immunotherapy forward [2]. Several hypothetical response determinants are controversially discussed in the literature [3, 4, 5]. We search for patient-specific information about cancer immunotherapy response based on the tumour genome. Within the tumour genome, the contribution of frameshift mutations to immunotherapy response is less well studied [6]. Frameshift-derived peptides are very different from self-peptides and are a potential prime target for the immune system. Within our analysis, we focus, therefore, on frameshift-derived peptides. We find slight evidence that frameshift mutations are related to immunotherapy response. Nonetheless, our statistical analysis revealed that frameshift-derived peptides are not significantly associated with immunotherapy response. We find some evidence that a hidden factor, e.g. the mutation rate, increases both the number of unknown immunogenic mutations and the number of frameshift mutations. Still, there is no evidence that the frameshift mutations are causal for immunotherapy response.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Netzwerkinferenz und Reaktionsvorhersage in biologischen Systemen German
Translated abstract:	Abstract Language Anomale biologische Informationsverarbeitung spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Ausbreitung von Krebs. Die mathematische Modellierung und Inferenz von Signalwegen ist eine zentrale Herausforderung auf dem Gebiet der Krebsforschung [1]. Wir schlagen ein stochastisches Modell der Genregulation vor und lösen unser Modell im Rahmen einer Gaußschen Theorie. Wir entwickeln eine Maximum-Likelihood-Methode, die auf der Gaußschen Theorie basiert, um regulatorische Interaktionen aus zeitunabhängigen Genexpressionsdaten zu inferieren. Innerhalb eines simulierten Datensatzes vergleichen wir unseren Ansatz mit Methoden der kleinsten Quadrate, die Standardmethoden für die Inferenz von genregulatorischen Netzwerken sind. Unsere Inferenz liefert eine genauere Rekonstruktion des Netzwerks, wenn ein erheblicher stochastischer Beitrag zur Systemdynamik vorliegt. Auf der Grundlage von Störexperimenten in der SK-MEL-133 Melanom-Zelllinie stellen wir fest, dass unsere Maximum-Likelihood-Methode zu genaueren Vorhersagen der Genexpression führt als Methoden der kleinsten Quadrate. Die hohe Variabilität im Ansprechen der Patienten beeinträchtigt erheblich den klinischen Erfolg der Krebsimmuntherapie. Das Verständnis der Determinanten, die die Immunantwort und unerwünschte Nebenwirkungen steuern, ist eine zentrale wissenschaftliche Frage für den Fortschritt von Krebsimmuntherapien [2]. Mehrere Determinanten der Immunantwort werden in der Literatur kontrovers diskutiert [3, 4, 5]. Wir suchen nach patientenspezifischen Informa- tionen über das Ansprechen auf eine Krebsimmuntherapie auf der Grundlage des Tumorgenoms. Innerhalb des Tumorgenoms ist der Beitrag von Frameshift-Mutationen für den Erfolg der Immuntherapie nicht gut unter- sucht [6]. Von Frameshifts erzeugte Peptide unterscheiden sich stark von Selbstpeptiden und sind ein potenzielles Ziel für das Immunsystem. In unserer Analyse konzentrieren wir uns daher auf Frameshifts. Wir finden Hinweise darauf, dass Frameshifts mit dem Ansprechen auf eine Immuntherapie zusammenhängen. Dennoch ergibt unsere statistische Analyse, dass Frameshifts nicht signifikant mit dem Erfolg der Immuntherapie verbunden sind. Wir finden einige Hinweise, dass ein versteckter Faktor, z. B. die Mutationsrate, sowohl die Zahl der unbekannten immunogenen Mutationen als auch die Zahl der Frameshifts erhöht. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass die Frameshifts kausal für den Erfolg einer Immuntherapie sind. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Bonacker, Niklas niklas.bonacker@oline.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Contributors:	Contribution Name Email Thesis advisor Berg, Johannes bergj@uni-koeln.de Reviewer Klesse, Rochus rk@thp.uni-koeln.de
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-610877
Date:	12 April 2022
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Physics > Institute for Theoretical Physics
Subjects:	Data processing Computer science Mathematics Physics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language network inference English response prediction English biological systems English UNSPECIFIED English UNSPECIFIED English UNSPECIFIED English UNSPECIFIED English
Date of oral exam:	2 February 2022
Referee:	Name Academic Title Berg, Johannes Prof. Dr. Kless, Rochus PD Dr. Labadie, Lucas Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/61087