Universität zu Köln

Díaz-Oviedo, Christian David ORCID: 0000-0003-0499-2863 (2022). The Catalytic Asymmetric Intermolecular Prins Reaction. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

The development of strategies for the transformation of olefins represents a highly rewarding challenge in chemical synthesis, due to the versatile reactivity and widespread accessibility of this functionality. The reactions of olefins with heteroatom-containing electrophiles result both in carbon–carbon bond formation and introduction of heteroatoms in the molecular skeleton, thus allowing to convert the relative structural simplicity of olefins into complex structures. The following work describes the catalytic, asymmetric, intermolecular reaction between aryl olefins and paraformaldehyde, known as the Prins reaction, enabled by the development of sterically-confined imino-imidodiphosphate (iIDP) Brønsted acid catalysts. By careful fine-tuning the catalyst structure, a great number of aryl olefins could be transformed, covering a broad range of electron density on the alkene moiety. In this way, enantiomerically-enriched 1,3-dioxanes were efficiently prepared from inexpensive and commercially available reagents. The obtained enantioenriched 1,3-dioxane rings could also be transformed to the corresponding optically-active 1,3-diols. These compounds constitute valued intermediates for the synthesis of multiple pharmaceutically-relevant molecules, such as Fluoxetine®, Dapoxetine® and Tomoxetine®, among others. Additionally, the developed catalytic, asymmetric Prins reaction was successfully utilized for the synthesis of several deuterium-containing enantioenriched 1,3-dioxanes, where the position and degree of deuteration could be controlled by proper choice of the starting materials. Mechanistic studies (isotope-labeling experiments and computations) showed that the reaction using the confined iIDP as catalyst proceeds by a highly asynchronous, concerted pathway, whereas a catalyst with a more open active site, such as p-toluenesulfonic acid, shifts the reaction to take place by a stepwise mechanism. Taken together, the work described in this thesis represents a new tool in synthetic chemistry for the streamlined formation of structural complexity from rather simple, highly available starting materials. It also opens up the field for further contributions toward a more general intermolecular reaction of olefins and aldehydes.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die Entwicklung von Strategien zur Umwandlung von Olefinen stellt aufgrund der vielseitigen Reaktivität und der weitverbreiteten Zugänglichkeit ihrer Funktionalität eine äußerst vielversprechende Herausforderung in der chemischen Synthese dar. Die Reaktionen von Olefinen mit heteroatomhaltigen Elektrophilen führen sowohl zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen als auch zur Einführung von Heteroatomen in das Molekülgerüst, wodurch die relative strukturelle Einfachheit von Olefinen in komplexe Strukturen umgewandelt werden kann. Die folgende Arbeit beschreibt die katalytische, asymmetrische, intermolekulare Reaktion zwischen Arylolefinen und Paraformaldehyd, bekannt als Prins-Reaktion, die durch die Entwicklung von sterisch begrenzten Imino-imidodiphosphat (iIDP) Brønsted-Säure-Katalysatoren ermöglicht wird. Durch sorgfältige Optimierung der Katalysatorstruktur konnte eine große Zahl von Arylolefinen umgewandelt werden, die einen weiten Bereich unterschiedlicher Elektronendichte der Alkeneinheit abdecken. Auf diese Weise wurden enantiomerenangereicherte 1,3-Dioxane aus kostengünstigen und kommerziell erhältlichen Reagenzien effizient hergestellt. Die erhaltenen enantiomerenangereicherten 1,3-Dioxanringe konnten außerdem in die entsprechenden optisch aktiven 1,3-Diole umgewandelt werden. Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese mehrerer pharmazeutisch relevanter Moleküle dar, wie unter anderem Fluoxetine®, Dapoxetine® und Tomoxetine®. Darüber hinaus wurde die entwickelte katalytische, asymmetrische Prins-Reaktion erfolgreich für die Synthese mehrerer deuteriumhaltiger enantiomerenangereicherter 1,3-Dioxane genutzt, bei denen Position und Grad der Deuterierung durch geeignete Wahl der Ausgangsmaterialien gesteuert werden können. Mechanistische Studien (Experimente zur Isotopenmarkierung und theoretische Berechnungen) zeigten, dass die Reaktion mit dem sterisch eingeschränkten iIDP als Katalysator über einen hoch asynchronen, konzertierten Weg verläuft, während mit einem Katalysator mit einem offeneren aktiven Zentrum, wie p-Toluolsulfonsäure, die Reaktion über einen schrittweisen Mechanismus verläuft. Zusammengefasst stellt die in dieser Dissertation beschriebene Arbeit ein neues Werkzeug in der Synthesechemie für die Bildung von komplexen Molekülstrukturen aus relativ einfachen, leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien bereit. Sie öffnet auch das Feld für weitere Beiträge zu einer allgemeineren intermolekularen Reaktion von Olefinen und Aldehyden. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Díaz-Oviedo, Christian David UNSPECIFIED orcid.org/0000-0003-0499-2863 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-616906
Date:	2022
Place of Publication:	Köln
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Weitere Institute, Arbeits- und Forschungsgruppen > Other Central Institutions
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Prins reaction English Prins-Reaktion German asymmetric catalysis English asymmetrische Katalyse German organocatalysis English Organokatalyse German olefins English Olefine German formaldehyde English Formaldehyd German
Date of oral exam:	26 January 2022
Referee:	Name Academic Title List, Benjamin Prof. Dr. Schmalz, Hans-Günther Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/61690