Universität zu Köln

Weber, Henrik (2022). Synthese von Arylcyclohexylaminen und Untersuchung deren pro-neuroplastischer Aktivität. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Arylcyclohexylamin Ketamin hat aufgrund seiner außergewöhnlich schnell einsetzenden und nachhaltigen antidepressiven Wirkung bei bislang therapieresistenten Patienten ein starkes weltweites Interesse geweckt. Die Depressionsbehandlung mit Ketamin wird allerdings durch dessen dissoziative Nebenwirkungen und Missbrauchspotenzial sowie einer schlechten oralen Bioverfügbarkeit limitiert. Der Ketamin-Metabolit Hydroxynorketamin zeigte dahingegen in Nagetierversuchen einen vergleichbar schnellen antidepressiven Effekt, ohne Ketamin-typische Nebenwirkungen oder ein Abhängigkeitspotenzial zu generieren. Der Hauptteil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Derivaten von Ketamin-Metaboliten. Neben der Synthese Ketamin-analoger Verbindungen über verschiedene literaturbekannte Verfahren, deren Substratspektrum sich als begrenzt erwies, wurde ein neues synthetisches Verfahren, über das die Kernstruktur von Ketamin-Derivaten mit Hilfe einer Diels-Alder-Reaktion konstruiert wird, entwickelt. Die Grundstruktur Ketamin-artiger Verbindungen, welche sich über literaturbekannte Methoden nicht herstellen ließen, wurde über die in dieser Arbeit entwickelte Synthese aufgebaut, was deren synthetischen Nutzen verdeutlicht. Die hergestellten Derivate von Ketamin-Metaboliten wurden am Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR) in Köln in vitro an primären hippocampalen murinen Neuronen auf deren pro-neuroplastische Aktivität untersucht. In den Zellexperimenten wurde eine im Vergleich zu Ketamin und Hydroxynorketamin wesentlich stärkere Stimulation der Bildung präsynaptischer Boutons beobachtet, was mit einem hohen neuroregenerativen und antidepressiven Wirkpotenzial korreliert.