Identifying blood-specific biomarkers for therapy-related clonal hematopoiesis in patients with hereditary or non-hereditary ovarian cancer

Weber-Lassalle, Konstantin (2022). Identifying blood-specific biomarkers for therapy-related clonal hematopoiesis in patients with hereditary or non-hereditary ovarian cancer. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

As part of my dissertation project, I was able to demonstrate for the first time that pathogenic germline variants (PVs) in the BARD1 gene, a direct interaction partner of the encoded protein of BRCA1, are associated with early onset of familial breast cancer (BC) but not ovarian cancer (OC). Based on these results, the BARD1 gene was re-evaluated by the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (GC-HBOC) and included as "core gene" in the TruRisk® panel analysis as a BC risk gene. Now intensified BC surveillance programs can be offered specifically for younger women carrying germline PVs in BARD1. In the second part of the project, I identified two robust biomarkers (PPM1D and TP53) for chemotherapy-induced clonal hematopoiesis (CH). Since there is no diagnostic tool to detect early precursors, such as a CH, of therapy-induced tumors, the new findings were directly incorporated into the evaluation of TP53 mutations in routine diagnostics through an updated SOP for the Center for Familial Breast and Ovarian Cancer in Cologne and all centers of the GC-HBOC. Since the detection of PVs in the tumor suppressor gene TP53 in the blood sample of an index patient in the context of genetic counseling for familial BC/OC alone does not allow a statement about clinical relevance, it must be clarified in the following whether the PV is causal for tumorigenesis. For this purpose, the examination of a second tissue not originating from the hematopoietic system is mandatory to avoid misdiagnosis (e.g. Li-Fraumeni syndrome). Our secondary analysis of the AGO-TR1 study showed that positive germline BRCA1/2 mutation status is not a risk factor for acquiring CH-associated gene mutations. Consequently, patients with heterozygous germline PVs in the BRCA1/2 risk genes are not more prone to CH than patients without these PVs. The number of prior lines of chemotherapy alone appears to be the main risk factor for the development of therapy-related myeloid neoplasia (t-MN) in the patients studied. In the future, collection of blood samples at defined intervals from patients after exposure to chemotherapeutic agents, followed by a specific biomarker assay for CH-associated gene mutations, may allow both early detection of t-MN and optimized clinical management of patients at increased risk for the aforementioned hematologic disorders.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Identifizierung blutspezifischer Biomarker für therapiebedingte klonale Hämatopoese bei Patientinnen mit erblichem oder nicht-erblichem Eierstockkrebs	German

Translated abstract:

Abstract

Language

Im Rahmen meines Dissertationsprojekts konnte ich erstmals zeigen, dass pathogene Keimbahnvarianten (PVs) im BARD1-Gen, einem direkten Interaktionspartner des kodierten Proteins von BRCA1, mit dem frühen Auftreten von familiärem Brustkrebs (BC), nicht aber von Eierstockkrebs (OC) assoziiert sind. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde das BARD1-Gen vom Deutschen Konsortium für erblichen Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) neu bewertet und als "Kerngen" in die TruRisk®-Panelanalyse als BC-Risikogen aufgenommen. Nun können intensivierte BC-Überwachungsprogramme speziell für jüngere Frauen angeboten werden, die Keimbahn-PVs in BARD1 tragen. Im zweiten Teil des Projekts habe ich zwei robuste Biomarker (PPM1D und TP53) für Chemotherapie-induzierte klonale Hämatopoese (CH) identifiziert. Da es kein diagnostisches Instrument gibt, um frühe Vorstufen, wie z.B. eine CH, von therapieinduzierten Tumoren zu erkennen, wurden die neuen Erkenntnisse direkt in die Bewertung von TP53-Mutationen in der Routinediagnostik durch eine aktualisierte SOP für das Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs in Köln und alle Zentren des GC-HBOC aufgenommen. Da der Nachweis von PVs im Tumorsuppressorgen TP53 in der Blutprobe einer Indexpatientin im Rahmen der genetischen Beratung für familiäres BC/OC allein noch keine Aussage über die klinische Relevanz erlaubt, muss im Folgenden geklärt werden, ob die PV kausal für die Tumorentstehung ist. Hierzu ist die Untersuchung eines zweiten, nicht aus dem hämatopoetischen System stammenden Gewebes zwingend erforderlich, um Fehldiagnosen (z.B. Li-Fraumeni-Syndrom) zu vermeiden. Unsere Sekundäranalyse der AGO-TR1-Studie ergab, dass ein positiver Keimbahn-BRCA1/2-Mutationsstatus kein Risikofaktor für den Erwerb von CH-assoziierten Genmutationen ist. Folglich sind Patienten mit heterozygoten Keimbahn-PVs in den BRCA1/2-Risikogenen nicht anfälliger für CH als Patienten ohne diese PVs. Die Anzahl der vorangegangenen Chemotherapielinien allein scheint der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer therapiebedingten myeloischen Neoplasie (t-MN) bei den untersuchten Patienten zu sein. Künftig könnte die Entnahme von Blutproben in bestimmten Zeitabständen bei Patienten, die Chemotherapeutika ausgesetzt waren, gefolgt von einem spezifischen Biomarker-Assay für CH-assoziierte Genmutationen, sowohl eine frühzeitige Erkennung von t-MN als auch eine optimierte klinische Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko für die oben genannten hämatologischen Erkrankungen ermöglichen.

German

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