Universität zu Köln

Hopff, Sina M. ORCID: 0000-0002-8886-4596 (2023). Apoptoseinduktion neuartiger organischer zum Teil metallhaltiger Wirkstoffe in Leukämie- und soliden Tumorzellen mit Überwindung der Resistenz gegenüber herkömmlichen Zytostatika. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit eines Salalen-Liganden und zwei Metall-Salen-Komplexen in verschiedenen Tumorzellen in vitro getestet. Dabei stellte sich heraus, dass der Salalen Ligand WQF 044 im Vergleich zu den beiden Metall-Komplexen im niedrigsten mikromolaren Bereich wirksam war. Er leitete die Apoptose in Leukämie- (Nalm-6), Lymphom- (BJAB), Ewing Sarkom (RM82), Mammakarzinom- (MCF-7) und Melanomzellen (MelHO) ein. Als Wirkmechanismus wurde der mitochondriale Apoptosesignalweg detektiert. WQF 044 überwand die Multiresistenz in Leukämie-, Lymphom- und Ewing Sarkom Zellen. Dabei ließ sich eine Unabhängigkeit von P-Glykoprotein (P-gp) und dem extrinsischen Apoptosesignalweg erkennen. Darüber hinaus zeigte der Ligand eine Synergie mit Vincristin in BJAB Zellen und eine Selektivität gegenüber Tumorzellen. Die zweitbeste Wirksamkeit in BJAB, Nalm-6 und MCF-7 Zellen hatte der Aluminium-Salen-Komplex MBR-8. Dabei wiesen die Reduktion des mitochondrialen Membranpotentials, die Abhängigkeit von Caspase-3 in MCF-7 Zellen und die Aktivierung dieser Caspase in der Western Blot Analyse auf eine Apoptoseinduktion über den intrinsischen Weg hin. Besonders beeindruckend waren die hohen synergistischen Effekte von MBR-8 mit anderen herkömmlichen Zytostatika, die sich neben Nalm-6 Zellen auch in den multiresistenten NDau Zellen erkennen ließen. Gesunde humane Leukozyten wurden von MBR-8 nicht beeinflusst. Der Kobalt-Salen-Komplex MBR-60 entwickelte zytotoxische Effekte in Leukämie- und Lymphomzellen in etwas höheren mikromolaren Konzentrationen. Ähnlich wie bei MBR-8 setzte auch MBR-60 das mitochondriale Membranpotential herab. Darüber hinaus aktivierte die Substanz Procaspase-9 und Procaspase-3 in der Western Blot Analyse und wirkte unabhängig von CD95 in BJAB FADDdn Zellen. MBR-60 sensibilisierte Nalm-6 Zellen gegenüber Daunorubicin und Vincristin. Letztlich wurde auch bei dieser Substanz eine Selektivität gegenüber Tumorzellen beobachtet. Alle drei neuen Wirkstoffe erweisen sich in vitro als potentielle neue Chemotherapeutika, insbesondere in multiresistenten Leukämie- und Lymphomzellen, sowie in anderen soliden Tumorzellen. Sie müssen in weiteren Experimenten, auch in vivo, präklinisch evaluiert werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hopff, Sina M. sinamariehopff@t-online.de orcid.org/0000-0002-8886-4596 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-652513
Date:	22 March 2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Natural sciences and mathematics Chemistry and allied sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Apoptose; Leukämie; Lymphom; Metallkomplex; Zytostatika German
Date of oral exam:	24 January 2023
Referee:	Name Academic Title Fischer, Matthias Universitätsprofessor Dr. med. Kashkar, Hamid Universitätsprofessor Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/65251