Universität zu Köln

Kolks, Niklas ORCID: 0000-0001-8532-0684 (2023). Herstellung von 18F-markierten Aminosäuren als potenzielle PET-Tracer zur Diagnostik neurologischer und onkologischer Erkrankungen. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein wichtiges nuklearmedizinisches Verfahren für die präklinische und klinische Bildgebung, bei dem mit Positronen-Emittern markierte Verbindungen (sogenannte PET-Tracer) zur Visualisierung biochemischer Prozesse auf molekularer Ebene eingesetzt werden. Entscheidend für die effektive Anwendung von PET-Tracern ist neben geeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften in den meisten Fällen eine hohe Bindungsaffinität und Selektivität für die jeweiligen Targets, bei denen es sich um Transporter, Rezeptoren oder Enzyme handeln kann. Zur Erweiterung des diagnostischen Spektrums der PET-Bildgebung besteht daher ein unverändert hoher Bedarf an neuartigen PET-Tracern, wobei radiofluorierte Verbindungen aufgrund der guten Zugänglichkeit und günstigen Zerfallseigenschaften des Radionuklids Fluor-18 von besonderem Interesse sind. So stellen etwa radiofluorierte aromatische Aminosäuren (AAS) vielversprechende potenzielle PET-Tracer dar, von denen sich einige, wie zum Beispiel 6-[18F]Fluordopamin und [18F]Fluorethyltyrosin, bereits in der klinischen Anwendung befinden. Entsprechend ist die Herstellung von radiofluorierten aromatischen Aminosäuren von hoher klinischer Relevanz. Aus radiochemischer Sicht stellt allerdings die Markierung mit [18F]Fluorid eine nicht-triviale Herausforderung dar, für die entsprechende Konzepte erarbeitet werden müssen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung einer Gruppe von neuen radiofluorierten aromatischen Aminosäuren, welche sich von Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan oder Phenylserin ableiten. Die ausgewählten [18F]Fluorphenylalanine und [18F]Fluortyrosine sollten zur Bildgebung das Aminosäure-Transporters LAT1 dienen, welcher in vielen Tumoren überexprimiert wird. Die entsprechenden [18F]Fluorphenylalaninene, α-Methyl- [18F]fluorphenylalanine und [18F]Fluortyrosine wurden mittels Alkohol-verstärkter Cu-vermittelter Radiofluorierung produziert. Eine der Verbindungen (3- [18F]Fluorphenylalanin) wurde darüber hinaus einer ersten in vivo-Untersuchung in gesunden Ratten sowie in tumortragenden Mäusen und Ratten unterzogen. Außerdem sollte eine Reihe potenzieller Tryptophan-basierter Tracer zur Darstellung und Abgrenzung der zwei alternativen Pfade des Tryptophan-Metabolismus (Serotonin-Synthese und Kynurenin-Stoffwechselweg) entwickelt werden, welche bei verschiedenen onkologischen und neurologischen Erkrankungen zum Teil gegensätzliche Veränderungen aufweisen. In diesem Rahmen wurden 5-Hydroxy-7-[18F]fluortryptophan und N-Methyl-6-[18F]fluortryptophan als potenziell selektive Sonden für die Serotonin-Synthese bzw. den Kynurenin-Stoffwechselweg synthetisiert. Zusätzlich wurden die Difluortryptophan-Derivate 5,7-[5-18F]-, 5,7-[7-18F]- und 5,6-[6-18F]Difluortryptophan hergestellt und in Zellversuchen mittels Radiometabolitenanalyse hinsichtlich ihrer Eignung zur Darstellung verschiedener Aspekte des Tryptophan-Metabolismus untersucht. Zuletzt sollten 18F-markierte Fluorphenylserin-basierte Verbindungen für die Visualisierung des adrenergen Systems entwickelt werden, dessen Funktion bei bestimmten Krebserkrankungen und verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson- und Alzheimer-Krankheit, Veränderungen aufweist. In diesem Rahmen wurden mit 3-[18F]Fluorphenylserin und 5-Hydroxy-3-[18F]fluorphenylserin zwei potentielle PET-Tracer dargestellt und in ersten präklinischen Untersuchungen hinsichtlich ihrer Eignung zur Bildgebung der Noradrenalin-Synthese und des -Metabolismus verwendet. Zusammenfassend konnte im Rahmen der Arbeit eine Reihe neuer radiofluorierten aromatischer Aminosäuren als potenzielle PET-Tracer für die Darstellung verschiedener Stoffwechselwege entwickelt und zum Teil in ersten präklinischen Untersuchungen eingesetzt werden. Obwohl die bisherigen präklinischen Studien noch in einem frühen Stadium und daher weitere Studien zur tatsächlichen Eignung der Tracer-Kandidaten für die PET-Bildgebung erforderlich sind, stellen die entwickelten Verfahren zu ihrer Herstellung einen wichtigen Baustein zur Verbesserung der Zugänglichkeit von radiofluorierten Aminosäuren und damit eine Grundlage für die weitere Anwendung dieser Tracer dar.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Positron-Emission-Tomography (PET) is an important method for preclinical and clinical imaging in nuclear medicine, in which molecules labeled with positron-emitters (so called PET-Tracers) are used to visualize biochemical processes at the molecular level. Aside from their suitable pharmacokinetic properties, in most cases a critical point for the effective application of PET-tracers is a high affinity and selectivity for their respective targets, such as transporters, receptors or enzymes. Thus, to increase the diagnostic scope of PET-imaging, there is a high demand for novel PET-tracers, for which radiofluorinated structures, due to the advantageous decay-properties and halflife of Fluorine-18, are of special interest. As such, radiofluorinated aromatic amino acids represent promising potential PET-tracers, some of which, like 6- [18F]Fluorodopamine and [18F]Fluoroethyltyrosine, are already being applied clinically. Consequently, the accessibility of radiofluorinated aromatic amino acids is a topic of high clinical relevance, not least because of the non-trivial challenge of labeling structures with [18F]fluorine. The aim of the present work was the production of a group of novel radiofluorinated aromatic amino acids derived from phenylalanine, tyrosine, tryptophane and phenylserine. The [18F]fluorophenylalanines and [18F]fluorotyrosines were selected for the potential visualization of the LAT1 amino acid transporter, which is frequently overexpressed in tumors. For this purpose, several [18F]fluorophenylalanines, α-methyl- [18F]fluorophenylalanines und [18F]fluorotyrosines were successfully prepared via alcohol-enhanced Cu-mediated radiofluorination. Furthermore, one of these structures (3-[18F]fluorophenylalanine) was used for preliminary in vivo-examinations in healthy rats, as well as tumor mouse- and rat-models. Additionally, multiple potential tryptophan-based tracers for the imaging and delineation of the two pathways of the tryptophan metabolism (serotonin synthesis and kynurenine metabolism), which are differentially altered in various neurological and oncological pathologies, were developed. As part of this project, 5-hydroxy-7- [18F]fluorotryptophan and NIn-methyl-6-[18F]fluorotryptophan were synthesized as potentially selective probes for the serotonin biosynthesis and kynurenine metabolism, respectively. In addition, the difluorotryptophan-derivatives 5,7-[5-18F]-, 5,7-[7-18F]- and 5,6-[6-18F]difluorotryptophan were produced and investigated in cell-experiments with radiometabolite analysis in respect to their suitability for the visualization of different parts of the tryptophan metabolism. Finally, 18F-labeled fluorophenylserine-based compounds for the visualization of the adrenergic system, whose function shows deviations in certain cancers and neurodegenerative processes like Parkinson’s and Alzheimer’s disease, were developed. The two potential PET-tracers 3-[18F]fluorophenylserine and 5-hydroxy-3- [18F]fluorphenylserine were prepared for this purpose and supplied for a first preclinical evaluation of their suitability as tracers for imaging of the noradrenalin-synthesis and -metabolism. In conclusion, a group of radiofluorinated aromatic amino acids as novel PET-tracers for the visualization of different metabolic pathways have been developed and evaluated in initial preclinical studies in the framework of this work. While further studies will be needed to determine their suitability for their use in PET-imaging, the developed procedures for their syntheses represent an important step towards simplified accessibility of radiofluorinated amino acids and thus a foundation for further research in this field. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kolks, Niklas n.kolks@fz-juelich.de orcid.org/0000-0001-8532-0684 UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Department für Chemie - Universität zu Köln, INM-5 (Nuklearchemie) - Forschungszentrum Jülich GmbH, IREMB - Universitätsklinikum Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-655311
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > Forschungszentrum Jülich
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language PET German Radiofluorierung German Aromatische Aminosäuren German
Date of oral exam:	25 April 2023
Referee:	Name Academic Title Neumaier, Bernd Prof. Dr. Schmalz, Hans-Günther Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/65531