Im, Nam Gyu, Guillaumet-Adkins, Amy, Wal, Megha, Rogers, Anna J., Frede, Julia ORCID: 0000-0002-4380-9673, Havig, Claire C., Yang, Jing, Anand, Praveen ORCID: 0000-0002-2478-7042, Stegmann, Sarah K., Waldschmidt, Johannes M., Sotudeh, Noori, Niu, Leili, Voisine, Jordan ORCID: 0000-0002-8473-3759, Schweiger, Michal R., Grassberger, Clemens, Lohr, Jens G. and Knoechel, Birgit (2022). Regulatory Programs of B-cell Activation and Germinal Center Reaction Allow B-ALL Escape from CD19 CAR T-cell Therapy. Cancer Immunol. Res., 10 (9). S. 1055 - 1069. PHILADELPHIA: AMER ASSOC CANCER RESEARCH. ISSN 2326-6074
Full text not available from this repository.Abstract
Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has led to tremendous successes in the treatment of B-cell malignancies. However, a large fraction of treated patients relapse, often with disease expressing reduced levels of the target antigen. Here, we report that exposing CD19(+) B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) cells to CD19 CAR T cells reduced CD19 expression within hours. Initially, CD19 CAR T cells caused clustering of CD19 at the T cell-leukemia cell interface followed by CD19 internalization and decreased CD19 surface expression on the B-ALL cells. CD19 expression was then repressed by transcriptional rewiring. Using single-cell RNA sequencing and single-cell assay for transposase-accessible chromatin using sequencing, we demonstrated that a subset of refractory CD19(low) cells sustained decreased CD19 expression through transcriptional programs of physiologic B-cell activation and germinal center reaction. Inhibiting B-cell activation programs with the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib increased the cytotoxicity of CD19 CAR T cells without affecting CAR T-cell viability. These results demonstrate transcriptional plasticity as an underlying mechanism of escape from CAR T cells and highlight the importance of combining CAR T-cell therapy with targeted therapies that aim to overcome this plasticity.
Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Creators: |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
URN: | urn:nbn:de:hbz:38-689003 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOI: | 10.1158/2326-6066.CIR-21-0626 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Journal or Publication Title: | Cancer Immunol. Res. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Volume: | 10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number: | 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Page Range: | S. 1055 - 1069 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Date: | 2022 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Publisher: | AMER ASSOC CANCER RESEARCH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Place of Publication: | PHILADELPHIA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ISSN: | 2326-6074 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Uncontrolled Keywords: |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/68900 |
Downloads
Downloads per month over past year
Altmetric
Export
Actions (login required)
View Item |