Evidence-based oncology: the use of methodologically complex systematic reviews to inform cancer research and clinical practice

Aldin, Angela ORCID: 0000-0001-6186-9621 (2023). Evidence-based oncology: the use of methodologically complex systematic reviews to inform cancer research and clinical practice. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Background: Systematic reviews are produced to inform health research and clinical practice, e.g., by identifying research gaps and by formulating recommendations in clinical practice guidelines. Standardised methodology exists for the conduct of systematic reviews of interventions. To answer clinically diverse research questions, new methods are constantly being developed for the systematic synthesis of results from different types of studies. Moreover, constant monitoring of newly available evidence, particularly in clinical areas that are rapidly evolving, is important to ensure the currency of systematic reviews. Objective: The primary objective of this cumulative dissertation was to conduct systematic reviews using new and complex systematic review methods, and to contribute to the further development and refinement of these methods. Secondary objective was to conduct clinically relevant systematic reviews to provide meaningful evidence that can inform clinical practice and health care in oncology. Methods: Two clinically relevant systematic reviews using novel and complex methodological approaches were conducted: Systematic review I: A systematic review with network meta analysis and an adapted living approach to evaluate and compare the benefits and harms of first-line therapies for adults with advanced renal cell carcinoma. Systematic review II: A systematic review with meta-analysis of prognostic factor studies to explore the interim positron emission tomography (PET) scan result as a prognostic factor in adults with newly diagnosed Hodgkin lymphoma. Results: Methodological results Systematic review I: The evidence for the currently recommended treatments and important comparisons in this review stem from direct evidence from one trial per comparison only. This is due to the great lack of head-to-head comparisons of the many treatment options available. Statistical validation of the homogeneity and consistency assumptions was not possible for every network meta-analysis, so the validity of estimates is largely based on the transitivity assumption. When a strong evidence base is missing, the results of a network meta-analysis, including the ranking of treatments, should be interpreted with caution. The adapted living approach, where monthly update searches were conducted during the conduct of the review, was an appropriate method to maintain the currency of the evidence in such a rapidly evolving treatment landscape. Systematic review II: The greatest methodological challenges identified in synthesising evidence from prognostic factor studies were that, firstly, searching for prognosis studies is challenging due to insufficient indexing and missing search filters that are specific and sensitive enough to identify prognostic factor studies. Secondly, extracting and analysing outcome results was particularly difficult due to incomplete reporting of important data in the, usually retrospective, studies. Thirdly, available methods for the quality assessments had to be adapted to fit to the review question. Lastly, methods for the certainty assessment of the evidence from prognosis studies had to be developed during the conduct of the review as there was no official guidance at that time. The challenges encountered during the conduct of both reviews were discussed and resolved through the involvement of methodological and clinical experts as coauthors. Clinical results: Systematic Review I: Combinations of novel therapies (e.g., a checkpoint inhibitor with a tyrosine kinase inhibitor) appear to be superior to monotherapy with sunitinib (a tyrosine kinase inhibitor) as first-line therapy in terms of survival for adults with advanced renal cell carcinoma. However, these novel treatments may cause more (serious) side effects. Moreover, the question on the potential impact of these novel treatments on the quality of life of affected individuals remains unanswered. Systematic Review II: Evidence was found on the prognostic ability of the interim PET-scan result to predict survival in adults with Hodgkin lymphoma. It successfully distinguishes between PET-negative people, who have a better outcome prognosis, and PET-positive people, who have a worse outcome prognosis. Conclusion:Future methodological research needs to further address these different challenges, for example the challenges one encounters when trying to search for and identify prognostic factor studies, or the limitations one encounters when underlying assumptions of a network meta analysis cannot be verified. When evidence from such methodologically complex systematic reviews shall be used to inform clinical practice guidelines and, thereby, health care decision making, all involved stakeholders need to be aware of the methodological complexity and limitations behind the evidence produced.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Evidenzbasierte Onkologie: die Verwendung methodisch komplexer systematisches Reviews als Grundlage für die Krebsforschung und die klinische Praxis	German

Translated abstract:

Abstract

Language

Hintergrund: Systematische Reviews werden erstellt, um die Gesundheitsforschung und klinische Praxis zu informieren, z. B. durch die Ermittlung von Forschungslücken und die Formulierung von Handlungsempfehlungen in Leitlinien. Für die Durchführung von systematischen Reviews zu Interventionen existieren standardisierte Methoden. Um klinisch verschiedene Forschungsfragen zu beantworten, wird stetig an neuen Methoden für die systematische Synthese von Ergebnissen aus unterschiedlichen Studientypen gearbeitet. Darüber hinaus ist eine ständige Überwachung neu verfügbarer Evidenz, insbesondere in klinischen Bereichen, die sich rapide weiterentwickeln, wichtig, um die Aktualität von systematischen Reviews zu erhalten. Ziel: Das primäre Ziel dieser kumulativen Dissertation bestand darin, systematische Reviews unter Verwendung neuer und komplexer Methoden zu erstellen und damit zur Weiterentwicklung und Verfeinerung dieser Methoden beizutragen. Das sekundäre Ziel bestand darin, klinisch relevante systematische Reviews zu erstellen, die wichtige Erkenntnisse für die klinische Praxis und die Gesundheitsversorgung in der Onkologie liefern. Methoden: Es wurden zwei klinisch relevante systematische Reviews unter Verwendung von neuen und komplexen methodischen Ansätzen erstellt: Systematisches Review I: Ein systematisches Review mit Netzwerk-Metaanalyse und einem adaptierten living Ansatz zur Untersuchung von Nutzen und Schaden von Erstlinientherapien für Erwachsene mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Systematisches Review II: Ein systematisches Review mit Meta-Analyse von prognostischen Faktor Studien, um das Interim Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Scan Resultat als prognostischen Faktor bei Erwachsenen mit neu diagnostiziertem Hodgkin Lymphom zu untersuchen. Ergebnisse: Methodische Ergebnisse: Systematisches Review I: Die Evidenz für die derzeit empfohlenen Therapien in diesem Review stammt aus nur einer Studie pro Vergleich. Dies ist eine Folge des großen Mangels von direkten Vergleichen der vielen verfügbaren Behandlungsoptionen. Daher war die statistische Validierung der Homogenitäts- und Konsistenzannahmen nicht für jede Netzwerk-Metaanalyse möglich, so dass die Gültigkeit der Effektschätzer weitestgehend auf der Transitivitätsannahme beruht. In Ermangelung einer soliden Evidenzbasis sollten die Ergebnisse einer Netzwerk-Meta- Analyse, einschließlich der Rangfolge der Behandlungen, vorsichtig interpretiert werden. Der adaptierte living Ansatz, bei dem während der Durchführung des Reviews monatliche Updatesuchen durchgeführt wurden, war eine geeignete Methode, um die Aktualität der Evidenz in einer sich so rapide entwickelnden Behandlungslandschaft zu gewährleisten. Systematisches Review II: Die größten methodischen Herausforderungen, die bei der Evidenzsynthese von prognostischen Faktorstudien identifiziert wurden, waren erstens, die Suche nach Prognosestudien aufgrund unzureichender Indexierung und fehlender Suchfilter, die spezifisch und sensitiv genug sind, um prognostische Faktorstudien zu identifizieren. Zweitens war es besonders schwierig, Studienergebnisse zu extrahieren und zu analysieren, da wichtige Daten in den meist retrospektiven Studien unvollständig berichtet wurden. Drittens mussten die verfügbaren Methoden für die Qualitätsbewertung an die Fragestellung des Reviews angepasst werden. Schließlich mussten Methoden für die Bewertung des Vertrauens in die Evidenz aus Prognosestudien während der Review-Erstellung entwickelt werden, da es zu diesem Zeitpunkt keine offizielle Anleitung gab. Die Herausforderungen, die bei der Durchführung von beiden systematischen Reviews aufgetreten sind, wurden diskutiert und durch die Einbeziehung von methodischen und klinischen Expertinnen und Experten als Co-Autorinnen und Co- Autoren bewältigt. Klinische Ergebnisse Systematisches Review I: Kombinationen von neuartigen Therapien (z.B. ein Checkpoint-Inhibitor mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor) scheinen einer Monotherapie mit Sunitinib (ein Tyrosinkinase-Inhibitor) als Erstlinientherapie im Hinblick auf das Überleben von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom überlegen zu sein. Allerdings können diese neuartigen Therapien und Kombinationen mehr (schwere) unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringen. Des Weiteren bleibt die Frage über die möglichen Auswirkungen dieser Therapien auf die Lebensqualität von Betroffenen unbeantwortet. Systematisches Review II: Das Interim PET-Scan Resultat ist ein geeigneter prognostischer Faktor zur Vorhersage der Überlebenswahrscheinlichkeit von Erwachsenen mit Hodgkin Lymphom. Das Interim PET unterscheidet erfolgreich PET-negative Personen, die eine bessere Prognose haben, von PET-positiven Personen, die eine schlechtere Prognose haben. Schlussfolgerung Zukünftig sollte die Methodenforschung die genannten Herausforderungen weiter angehen, z. B. solche, auf die man bei der Suche und Identifizierung von prognostischen Faktorstudien stößt, oder jene, wenn die zugrunde liegenden Annahmen einer Netzwerk-Metaanalyse nicht untersucht oder validiert werden können. Wenn die Erkenntnisse aus methodisch komplexen systematischen Reviews zur Erstellung von Empfehlungen in Leitlinien, und damit zur Entscheidungsfindung im Gesundheitswesen herangezogen werden sollen, sollten sich alle Beteiligten der methodischen Komplexität sowie den Grenzen der gewonnenen Erkenntnisse bewusst sein.

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