Universität zu Köln

Seelemeyer, F. (2023). Die Bedeutung des DNA Reparaturenzyms Ercc1 im distalen Tubulus der Maus. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Nephronophthise (NPHP) gehört zur Krankheitsfamilie der zystischen Nierenerkrankungen und der Ziliopathien. Der renale Phänotyp der NPHP ist durch eine tubulointerstitielle Fibrose, tubuläre Zysten am kortikomedullären Übergang, eine tubuläre Atrophie und eine renale Insuffizienz gekennzeichnet. Ziliopathien sind hereditäre Erkrankungen, deren Gemeinsamkeit eine Mutation in Genen darstellt, die für Proteine kodieren, die im primären Zilium oder dem Basalkörper lokalisiert sind oder an dort stattfindenden Signalwegen teilhaben. Damit haben die teilweise sehr unterschiedlichen Erkrankungen eine ähnliche Pathogenese auf Zellebene. Die NPHP gehört dabei zusammen mit der ADPKD und ARPKD und weiteren seltenen Syndromen zur Untergruppe der renalen Ziliopathien. Zentrosome, Zilien und der Zellzyklus sind eng verbunden. Interessanterweise spielen verschiedene Proteine, die an Zilien und Zentrosome lokalisiert sind, auch eine Rolle bei der DNA Damage Repair-(DDR) Signalkaskade. Sie haben also offenbar auch nukleäre Funktionen. Zuletzt verdichteten sich die wissenschaftlichen Hinweise, dass die Akkumulation von DNA-Schäden bei der Pathogenese von Ziliopathien eine Rolle spielen könnte. Um dem weiter nachzugehen, wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals ein nierenspezifisches Ercc1-Knockout-Mausmodell generiert. ERCC1 ist ein DNA-Reparaturenzym und Teil der Nukleotidexzisionsreparatur im DDR. Die Zielsetzung war die Auswirkung von DNA-Schäden durch den Ercc1-Knockout auf die Niere zu untersuchen. Außerdem sollten Erkenntnisse über den Einfluss von DNA-Schäden in der Pathophysiologie renaler Erkrankungen, insbesondere von renalen Ziliopathien, gewonnen werden. Es konnte gezeigt werden, dass es in den Ercc1-Knockout-Mäusen vermehrt zu DNA-Schäden kommt. In der Untersuchung von älteren Ercc1-Knockout-Mäusen waren darüberhinaus auch histopathologischen Auswirkungen in Form von gestörter Nierenarchitektur und verschobener Kernplasmarelation nachweisbar. Zudem zeigte sich eine signifikante renale Fibrosebildung. Eine Zystenbildung wurde jedoch nicht festgestellt. Die Knockoutmäuse verloren signifikant an Körpergewicht und auch an Nierengewicht. Die Lebensspanne der Knockoutmäuse war im Vergleich zu Kontrolltieren deutlich reduziert. Das Modell könnte die Grundlage für weitere Forschungen bilden, die idealerweise zu neuen Therapien der Nierenfibrose führen oder neue Einblicke in pathophysiologische Prozesse schafft.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language UNSPECIFIED German UNSPECIFIED German UNSPECIFIED German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Seelemeyer, F. seele-felix@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-717980
Date:	20 September 2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik II für Innere Medizin - Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language ephronphthise UNSPECIFIED
Date of oral exam:	20 September 2023
Referee:	Name Academic Title Schermer, Bernd Professor Schumacher, Björn Professor
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/71798