Universität zu Köln

Camblor-Perujo, Santiago ORCID: 0000-0003-3345-428X (2024). The endocytic adaptor AP-2 interacts with γ-TuRC components o maintain centrosome integrity in neural progenitor cells. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Neurogenesis is the process by which a population of cells called Neural Progenitor Cells (NPCs) produces neurons and glia within the CNS. This is a crucial process for development, and it has been shown that in the adult brain continues in restricted areas to support functions like learning, memory formation, or injury recovery. NPCs can divide differently to maintain the pool of progenitor cells and produce newly differentiated cells. These different division modes are tightly modulated by the cell cycle, and disturbances in it can result in severe disorders in development and aging. Centrosomes are cellular structures essential for cell cycle progression, and the correct structure of this organelle in cycling cells is pivotal for the generation of neurons, and disruption of it leads to neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. Interestingly, several studies have highlighted alternative roles of endocytic machinery proteins in the cell cycle, also called moonlighting. This thesis reports a novel role of Adaptor Protein Complex-2 (AP-2) in centrosome structure and cell cycle progression. AP-2 was found to interact with components of the gamma-tubulin ring complexes (γ-TuRC), a set of proteins crucial for centrosome formation and microtubule (MTs) nucleation. NPCs deficient for AP-2 reveal defects in centrosome formation and p53-dependent G1/S phase cell cycle arrest and senescence-related cell death. This function of AP-2 in regulating NPC proliferative capacity is independent of clathrin and requires its association with components of γ-TURC. AP-2-dependent γ-TuRC assembly at the centrosome prevents premature NPC differentiation. Taken together, our data identify a novel non-canonical function of the endocytic adaptor AP-2 in regulating the proliferative capacity of NPC and set directions for identifying novel therapeutic strategies for the treatment of neurodevelopmental and neurodegenerative disorders with AP-2 complex dysfunction.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Neurogenese ist der Prozess, bei dem eine Zellpopulation, die so genannten Neuronale Vorläuferzellen (NVZs), Neuronen und Glia im ZNS hervorbringt. Dieser Prozess ist für die Entwicklung von entscheidender Bedeutung, und es hat sich gezeigt, dass er im erwachsenen Gehirn in begrenzten Bereichen fortgesetzt wird, um Funktionen wie Lernen, Gedächtnisbildung oder die Heilung von Verletzungen zu unterstützen. NVZ können sich auf unterschiedliche Weise teilen, um den Pool der Vorläuferzellen zu erhalten und/oder neue differenzierte Zellen zu produzieren. Diese verschiedenen Teilungsmodi werden durch den Zellzyklus streng reguliert, und Störungen in diesem Zyklus können zu schwerwiegenden Störungen in der Entwicklung und im Alterungsprozess führen. Centrosomen sind zelluläre Strukturen, die für die Progression des Zellzyklus unerlässlich sind. Die korrekte Struktur dieser Organelle in zyklischen Zellen ist entscheidend für die Bildung von Neuronen, und eine Störung dieser Struktur führt zu neurodegenerativen Störungen. Interessanterweise haben mehrere Studien alternative Rollen von Proteinen der endozytischen Maschinerie im Zellzyklus aufgezeigt, die auch als Moonlighting bezeichnet werden. In dieser Arbeit wird über eine neue Rolle des Adaptor-Protein-Komplexes-2 (AP-2) bei der Zentrosomenstruktur und der Zellzyklusprogression berichtet. Es wurde festgestellt, dass AP-2 mit Komponenten der Gamma-Tubulin-Ring-Komplexe (γ-TuRC) interagiert, einer Gruppe von Proteinen, die für die Zentrosomenbildung und die Nukleation von Mikrotubuli (MTs) entscheidend sind. NVZs, denen AP-2 fehlt, weisen Defekte bei der Zentrosomenbildung und einen p53-abhängigen G1/S-Phasen-Zellzyklusstillstand sowie einen seneszenzbedingten Zelltod auf. Diese Funktion von AP-2 bei der Regulierung der proliferativen Kapazität von NPC ist unabhängig von Clathrin und erfordert seine Assoziation mit Komponenten von γ-TURC. Die AP-2-abhängige γ-TuRC-Assemblierung am Zentrosom verhindert eine vorzeitige NPC-Differenzierung. Zusammengenommen identifizieren unsere Daten eine neuartige, nicht-kanonische Funktion des endozytischen Adaptors AP-2 bei der Regulierung der Proliferationsfähigkeit von NVZs und weisen den Weg für die Identifizierung neuartiger therapeutischer Strategien zur Behandlung von neurodegenerativen und neurodevelopmentalen Erkrankungen mit AP-2-Komplex-Dysfunktion. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Camblor-Perujo, Santiago santiagocamblorperujo@gmail.com orcid.org/0000-0003-3345-428X UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-722069
Date:	2024
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language AP-2 UNSPECIFIED centrosome UNSPECIFIED microtubules UNSPECIFIED neuronal progenitors UNSPECIFIED
Date of oral exam:	27 February 2023
Referee:	Name Academic Title Kononenko, Natalia L. Prof. Dr. Rugarli, Elena I. Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72206