Efficient preparation of PET tracers for visualization of age-related disorders using emerging methods of radiofluorination

Zarrad, Fadi (2017). Efficient preparation of PET tracers for visualization of age-related disorders using emerging methods of radiofluorination. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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In 2013 novel compounds targeting alpha-synuclein oligomer aggregates in Parkinson’s disease were reported. Especially 5-(3-bromophenyl)-3-(piperonyl)pyrazole (1a) showed dramatic therapeutic effects since it was able to eliminate pathological alpha-synuclein aggregates. Therefore, it was assumed that 18F-labeled analogs of 1a are potentially useful for the detection of alpha-synuclein oligomers. The first 18F-labeled compound 5-(3-bromphenyl)-3-(6-[18F]fluorpiperonyl)pyrazol ([18F]1b) was prepared by 1,3 dipolar cycloaddition between 3'-bromophenyl acetylene (2a) and [18F]fluorophenyldiazomethane generated in situ from tosylhydrazone ([18F]3b). In order to establish optimized reaction conditions, the 1,3-dipolar cycloaddition between 4-[18F]fluorophenyldiazomethane and 4'-fluorophenyl acetylene (2b) was studied as a model reaction. Optimized reaction conditions enabled to obtain 3,5-bis(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole ([18F]1d) in radiochemical yield (RCY) of 67%. The same reaction conditions delivered [18F]1b in RCYs of 27–34%. The second approach applied in this work to obtain the alpha-synuclein targeting compound 5-(3-[18F]fluorphenyl)-3-(piperonyl)pyrazol ([18F]1c) was based on copper mediated 18F-fluorodestannylation. The latter method was recently reported by Scott et. al. This method highly benefits from the fact that trialkylaryl tin compounds are routinely used as precursors for electrophilic radiofluorinations. Therefore, a method using stannyl precursors and “nucleophilic [18F]Fluoride” should be of high interest for the production of radiopharmaceuticals. Initially, trimethyl(phenyl)tin was used as a model substrate to establish the 18F-fluorodestannylation approach. After reaction optimization, this approach was used to label several electron-neutral, -rich and -poor stannyl substrates in RCYs of 16-88%. Additionally, 18F-destannylation was used to produce [18F]1c in RCY of 62%. Furthermore, this method was applied in the synthesis of 18F-labeled amino acids starting from commercially available precursors. Finally, a scalable automated synthesis of 3-O-methyl-6-[18F]fluoro-L-DOPA (6-[18F]OMFD), 6-[18F]Fluoro-L-m-tyrosine (6-[18F]FMT), 2-[18F]fluoro-L-tyrosine (2-[18F]F-Tyr) und 6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanin (6-[18F]FDOPA) was established affording these compounds in high isolated RCY of 32-57%. Remarkably, the automated radiosynthesis of 6-[18F]FDOPA via Cu-mediated radiofluorination of an appropriate stannane precursor afforded RCYs of 57%. Starting from 9.2 GBq [18F]fluoride 3.5 GBq of 6-[18F]FDOPA was obtained within 65 min suitable for clinical applications.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Im Jahr 2013 wurde über eine neue Substanzklasse für die Behandlung von Morbus Parkinson berichtet, die auf die Auflösung von alpha-Synuclein-Oligomer-Aggregaten abzielt. Untersuchungen verschiedener Kandidaten zeigen, dass die Behandlung mit 5-(3-Bromphenyl)-3-(piperonyl)pyrazol (1a) zu einer deutlichen Reduktion der Proteinaggregat-Belastung führte. Da der Wirkmechanismus der Proben durch die Bindung an alpha-Synuclein-Oligomere erklärt wurde, sollten sich 18F-markierte Analoga von 1a potentiell als Tracer nutzen lassen, um alpha-Synuclein-Oligomere, die als Vorstufen der Proteinablagerungen gelten, diagnostisch zu erfassen. Das erste 18F-markierte 5-(3-Bromphenyl)-3-(6-[18F]fluorpiperonyl)pyrazol ([18F]1b) wurde durch 1,3-dipolare Cycloaddition zwischen 3'-Bromphenylacetylen (2a) und [18F]Fluorphenyl¬diazomethan hergestellt, welches in situ aus Tosylhydrazon ([18F]3b) erzeugt wurde. Die 1,3-dipolare Cycloaddition zwischen dem aus Tosylhydrazon ([18F]3a) hergestellten 4-[18F]Fluorphenyldiazomethan und 4'-Fluorphenylacetylen (2b) wurde als Modellreaktion untersucht, um optimierte Reaktionsbedingungen zu erhalten. Dabei konnte die Modellverbindung 3,5-Bis(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol ([18F]1d) mit einer radiochemischen Ausbeute (RCA) von 67% und [18F]1b mit einer RCA von 27 34% erhalten werden. Mit einer weiteren Synthesestrategie wurde eine andere alpha-Synuclein adressierende Verbindung 5-(3-[18F]Fluorphenyl)-3-(piperonyl)pyrazol ([18F]1c) synthetisiert. Dazu wurden für die kürzlich beschriebene Kupfer-vermittelte Radiofluorierung Stannylvorläufer als Substrate eingesetzt. Trialkylaryl-Zinn-Verbindungen werden bereits seit einigen Jahrzehnten für elektrophile Radiofluorierungen verwendet. Daher sind viele verschiedene Vorläufer für Radiotracer zum Teil kommerziell erhältlich. In dieser Arbeit wurde Trimethyl(phenyl)zinn als Modellverbindung verwendet, um ein Protokoll für die Cu-vermittelte 18F-Fluorodestannylierung zu etablieren. Nach Optimierung der [18F]Fluorid-Aktivierung und der Destannylierungsbedingungen wurden verschiedene Arylstannylverbindungen mit unterschiedlichen elektronischen Effekten in RCA von 16-88% markiert. Der Einsatz der optimierten Bedingungen ermöglichte die Radiosynthese von [18F]1c in RCA von 62%. Weiterhin wurde dieses Verfahren ausgehend von kommerziell verfügbaren Vorstufen, zur Synthese von 18F-markierten Arylaminosäuren, verwendet. Dieses manuelle Syntheseverfahren wurde dann auf ein vollautomatisiertes Synthesemodul übertragen. Dadurch wurden schließlich 3-O-Methyl-6-[18F]fluor-L-DOPA (6-[18F]OMFD), 6-[18F]Fluor-L-m-tyrosin (6-[18F]FMT), 2-[18F]Fluor-L-tyrosin (2-[18F]F-Tyr) und 6-[18F]Fluor-L-3,4-dihydroxyphenylalanin (6-[18F]FDOPA) in hohen isolierten RCA von 32-57% hergestellt. Bemerkenswerterweise lieferte die automatisierte Radiosynthese von 6-[18F]FDOPA eine RCA von 57%. Die höchste in der Literatur beschriebene RCA für 6-[18F]FDOPA betrug bisher 40%. Ausgehend von 9,2 GBq [18F]Fluorid wurden innerhalb von 65 min 3,5 GBq 6-[18F]FDOPA erhalten, Dies ermöglicht die robuste Herstellung von 6-[18F]FDOPA in Aktivitätsmengen, die weit über den bisher erreichbaren Aktivitätsdosen liegen. Damit sollte diese Methode den Zugang zu aromatischen Aminosäuren deutlich vereinfachen, so dass zu erwarten ist, dass diese zukünftig eine höheren Stellenwert in der PET Diagnostik einnehmen werden.

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