Studies towards the Synthesis of Steroids with unusual Ring Systems: Synthesis of Calvatianone and Advanced Precursors of Spiroseoflosterol and Euphorstranol B

Gan, Bei (2025). Studies towards the Synthesis of Steroids with unusual Ring Systems: Synthesis of Calvatianone and Advanced Precursors of Spiroseoflosterol and Euphorstranol B. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Calvatianon, ein neuartiges Steroid mit einem einzigartigen, dem Ergosterol verwandten 6/5/6/5-kondensierten Ringskelett und einem kontrahierten Tetrahydrofuran-B-Ring, wurde 2014 aus dem Pilz Calvatia nipponica isoliert. Calvatia-Arten sind als Lebensmittel und in der traditionellen Medizin weit verbreitet, und es wurde festgestellt, dass Calvatianon als möglicher ERα-Antagonist die Vitalität von MCF-7-Brustkrebszellen inhibiert. Die vorliegende Arbeit beschreibt die erste chemische Synthese von Calvatianon. Ausgehend von Ergosterol als leicht verfügbarem Ausgangsmaterial wurde die anspruchsvolle B-Ringbildung, nach oxidativer Funktionalisierung und Spaltung von Ring B, durch eine Oxa-Michael- Addition erreicht. Entlang der optimierten (skalierbaren) Synthesesequenz wurde das Zielmolekül in 4 Schritten in 8 % Gesamtausbeute erhalten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt Untersuchungen zur Synthese von Spiroseo�flosterol und Spiroconyone A, zwei umgelagerten Steroiden, die ein ungewöhnliches Spiro[4,5]decan-Ringgerüst aufweisen. Spiroseoflosterol wurde aus den Fruchtkörpern des Pilzes Butyriboletus roseoflavus isoliert und erwies sich als cytotoxisch gegen die Hepatomzelllinien HepG2 und Huh7/S (IC50 = 9.1 bzw. 6.2 μM). Ausgehend von Cholesterylacetat gelang die Synthese einer fortgeschrittenen Zwischenstufe über sieben Stufen. Die angestrebte intramolekulare Aldol-Reaktion zum Aufbau des spirocyclischen Ringsystems konnte jedoch nicht realisiert werden. Der dritte Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Synthese von Euphorstranol B, einem tetracyclischen 9,11-Seco-Triterpenoid, das eine cyclische Enol-Hemiacetal-Einheit aufweist. Es wurde 2021 aus Euphorbia stracheyi isoliert und zeigt eine Cytotoxizität gegen die Brustkrebszelllinie MDA-MB-468. Nach Schutz der Seitenkettendoppelbindung von Lanosterol durch Epoxidierung/Reduktion, Acetylierung der C(3)-OH-Gruppe und doppelter allylischer Oxidation wurde die selektive Entfernung der C(7)-Oxogruppe durch eine Wolff�Kishner-Reduktion erreicht. Die finale Umwandlung des hergestellten fortgeschrittenen Zwischenprodukts in die Zielstruktur (z. B. durch Baeyer-Villiger-Oxidation und anschließende Lactonreduktion) konnte jedoch nicht erreicht werden.

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Thesis (PhD thesis)

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UNSPECIFIED	English

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Abstract

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Calvatianone, a novel steroid displaying a unique ergosterol-related 6/5/6/5-fused ring skeleton with a contracted tetrahydrofuran B-ring, was isolated in 2014 from the mushroom Calvatia nipponica, a rare puffball mushroom collected in South Korea. Calvatia species are widespread used as food and in traditional medicine, and calvatianone has been found to suppress cell viability in MCF-7 breast cancer cells as a possible ERα antagonist. This work describes the first chemical synthesis of calvatianone. Starting with ergosterol as a readily available starting material, the challenging B ring formation was achieved by oxa-Michael addition after oxidative functionalization and cleavage of ring B. Along the optimized (scalable) synthetic sequence, the target natural product was obtained in 4 steps in 8% overall yield. The second part of this thesis describes studies towards the synthesis of spiroseoflosterol and spiroconyone A, two rearranged steroids only differing in their side chain and displaying an unusual spiro[4,5]-decan ring skeleton. Spiroseoflosterol was isolated from the fruiting bodies of Butyriboletus roseoflavus in China and proved to be against the hepatoma cell lines HepG2 and Huh7/S (sorafenib-resistant Huh7) with IC50 values of 9.1 and 6.2 μM, respectively. Starting from cholesteryl acetate, the devised key intermediate (keto aldehyde) was successfully synthesized in seven steps (model series with a simplified side chain). However, the planned key intramolecular aldol reaction to set-up the spirocyclic ring substructure could not be achieved. The third part of this thesis concerns the synthesis of the natural product euphorstranol B, a rare 9,11-seco tetracyclic triterpenoid featuring a cyclic enol-hemiacetal moiety. It was isolated in 2021 from Euphorbia stracheyi and found to exhibit significant cytotoxicity against the breast cancer cell line MDA-MB-468. After protecting the side chain double bond of lanosterol by epoxidation/reduction, acetylation of the C(3)-OH group and double allylic oxidation, the selective removal of the C(7) oxo group was achieved by Wolff-Kishner reduction. However, the final conversion of prepared advanced intermediate into the target structure (e.g. by Baeyer-Villiger reaction and subsequent lactone reduction) could not be achieved.

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