Universität zu Köln

Kortenbrede, Lana (2024). Fast room-temperature curing polyurethane-based hydrogels for medical applications. PhD thesis, Universität zu Köln.

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• Fast room-temperature curing polyurethane-based hydrogels for medical applications. (deposited 07 May 2025 13:34) [Currently Displayed]

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Abstract

Postoperative adhesions represent a frequent complication after intra-abdominal surgeries and are associated with long-term side effects such as chronic pain, infertility in women, and life-threatening intestinal obstructions. Available adhesion prophylaxis products often show limitations in applicability or efficacy. In this dissertation, hydrogels that cure rapidly (<60 sec) at room temperature were developed, fulfilling the requirements for such a sensitive application. Their application is enabled by spraying as a two-component (2K) system. A hexamethylene diisocyanate (HDI) terminated prepolymer (prepolymer-1) was selected as the starting material to identify a suitable crosslinking reaction for producing rapidly curing 2K hydrogels. Corresponding synthetic modifications were carried out to investigate four different crosslinking technologies with respect to their reaction kinetics. The isocyanate-amine reaction, forming urea, was identified as a suitable crosslinking technology. Various hydrogel formulations were optimized in terms of viscosity, adhesion behavior, biocompatibility and biodegradability. The latter required the implementation of biodegradable groups into the polyol backbone. Using a design of experiments (DoE), formulation parameters were varied to establish a structure-property relationship with important analytical target variables. This allowed the identification of an optimized formulation, which was further characterized regarding the curing reaction, resulting viscoelastic properties, hydrolytic degradation and mechanical properties such as tensile strength, compression behavior, molecular weight between crosslinks, and resulting mesh size. Biochemical properties such as cytotoxicity, cell adhesion, invasion and migration were investigated as measurable parameters to determine the effectiveness as an adhesion barrier. The formulation was adapted for sprayability with CO2 and investigated in an in vivo efficacy model, revealing a lack of barrier effect and a suspected lack of biocompatibility. The latter was confirmed in a further study. Subsequent cytotoxicity investigations reflected this effect in gel extracts from day 8 onwards, consisting predominantly of degradation products, as well as in the hydrogels on day 14. Non-biodegradable systems based on prepolymer-1 displayed no cytotoxic effect, supporting the hypothesis that the observed toxicity was caused by the degradation products. Therefore, the hydrogels presented here are initially limited to the use of non-biodegradable systems.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Postoperative Adhäsionen stellen eine häufige Komplikation nach intraabdominalen Eingriffen dar und sind mit Langzeitfolgen wie chronischen Schmerzen, Unfruchtbarkeit bei Frauen, sowie lebensbedrohlichen Darmverschlüssen assoziiert. Verfügbare Adhäsionsprophylaxe-Produkte weisen oft Einschränkungen in der Anwendbarkeit oder Wirksamkeit auf. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden bei Raumtemperatur schnell aushärtende Hydrogele entwickelt, welche die Anforderungen für eine derartig sensible Anwendung erfüllen und deren Applikation durch Versprühen eines Zwei-Komponenten(2K)-Systems ermöglicht wird. Als Startsubstanz wurde ein Hexamethylendiisocyanat (HDI) terminiertes Präpolymer (Präpolymer-1) ausgewählt, um eine geeignete Vernetzungsreaktion zu identifizieren, welche die Herstellung von schnell härtenden (<60 sec.), 2K Hydrogelen ermöglicht. Entsprechende synthetische Modifikationen wurden durchgeführt um vier unterschiedliche Vernetzungstechnologien hinsichtlich ihrer Reaktionsgeschwindigkeit zu untersuchen. Die Isocya-nat-Amin-Reaktion unter Bildung einer Harnstoffgruppe wurde als geeignete Vernetzungstechnologie identifiziert. Verschiedene Hydrogel-Formulierungen wurden hinsichtlich Viskosität, Adhäsion, Biokompatibilität und Abbaubarkeit optimiert. Letzteres erforderte die Implementierung abbaubarer Gruppen in das Polyol-Grundgerüst. In der Verwendung eines statistischen Versuchsplans (DoE) wurden Parameter der Formulierung variiert, um eine Strukturwirkungsbeziehung zwischen diesen und wichtigen analytischen Zielgrößen herzu-stellen. Hierdurch konnte eine optimierte Formulierung identifiziert werden, welche weiter-hin hinsichtlich der Aushärtungsreaktion, der resultierenden viskoelastischen Eigenschaften, des hydrolytischen Abbaus sowie der mechanischen Eigenschaften wie Zugfestigkeit, Kompressionsverhalten, Molekulargewicht zwischen Vernetzungspunkten und der daraus folgenden Maschenweite charakterisiert wurde. Zudem wurden die biochemischen Eigenschaften wie Zytotoxizität, Zelladhäsion sowie -invasion und -migration als messbare Parameter zur Bestimmung der Effektivität als Adhäsionsbarriere untersucht. Die Formulierung auf die Versprühbarkeit mit CO2 angepasst und in einem in vivo Effektivitätsmodell untersucht. Hierin wurde eine fehlende Barrierewirkung festgestellt, sowie eine mangelnde Biokompatibilität vermutet. Letzteres konnte in einer weiteren Studie bestätigt werden. Nachträgliche Zytoto-xizitätsuntersuchungen spiegelten diesen Effekt in Gelextrakten ab dem achten Tag und in den Hydrogelen am vierzehnten Tag wider. Nicht-abbaubare Systeme, basierend auf Präpolymer-1, zeigten keinen zytotoxischen Effekt. Dies unterstützt die Hypothese, dass die aufgetretene Toxizität durch die Abbauprodukte hervorgerufen wurde. Daher sind die hier präsentierten Hydrogele zunächst auf die Verwendung von nicht-abbaubaren Systemen beschränkt. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kortenbrede, Lana Lana.kortenbrede@icloud.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-782023
Date:	2024
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Organic Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language biodegradable hydrogels; polyurethane based hydrogels; postoperative adhesions; hydrogel implants; fast crosslinking hydrogels English Abbaubare Hydrogele; Polyurethan-basierte Hydrogele; Postoperative Adhäsionen; Hydrogelimplantate; schnell vernetzende Hydrogele German
Date of oral exam:	6 September 2024
Referee:	Name Academic Title Griesbeck, Axel Prof. Dr. Schmidt, Annette Prof. Dr. Leimenstoll, Marc Prof. Dr.
Open access funding:	BMBF, Förderkennzeichen: 13XP5107
Projects:	Hydrogele für die minimalinvasive Chirurgie
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78202