Universität zu Köln

KLF-1 mediates mitohormesis by orchestrating a xenobiotic detoxification response essential for longevity in C.elegans

Cepeda Cores, Estela (2016) KLF-1 mediates mitohormesis by orchestrating a xenobiotic detoxification response essential for longevity in C.elegans. PhD thesis, Universität zu Köln.

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    Abstract

    Die meisten Manipulationen, welche in unterschiedlichen Organismen von Hefen bis Säugtieren die Lebensspanne verlängern, erhöhen gleichzeitig auch die Resistenz gegenüber vielen Stressfaktoren. Eine milde mitochondriale Dysfunktion etwa, ist durch Aktivierung einer adaptiven Stressantwort ausreichend, um die Lebensspanne von C.elegans zu verlängern. Dieser Signalweg, welcher zu einer erhöhten Stressresistenz und Fitness führt, wird Mitohormesis genannt. Die molekularen Mechanismen, die dieser Stressresistenz während des Alterns zu Grunde liegen, sind bislang unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde KLF-1 als der Transkriptionsfaktor identifiziert, welcher verantwortlich ist für die hormetische Aktivierung der zellschützenden Antwort, welche essenziel für die Langlebigkeit ist. Bei einer milden mitochondrialen Dysfunktion und oxidativen Stress, wird KLF-1 durch eine redox-regulierte MAPK Signalkaskade aktiviert. Diese Aktivierung führt zu der Translokation von KLF-1 in den Zellkern, wodurch die Expression von xenobiotischen Detoxifikationsgene induziert wird. Proteine des xenobiotischen Detoxifikationsprogramms sind Teil eines wichtigen zellschützenden Mechanismus, deren Expression durch viele lebensverlängernde Maßnahmen in unterschiedlichen Spezies erhört ist. Hier zeigen wir, dass Phase I Zytochrom P450-Oxidasen (CYPs) Zielgene von KLF-1 in verschiedenen Langlebigkeitsmodellen wie z.B. mitochondriale Dysfunktion und Insulin/IGF-1 Signalisierung sind. Des Weiteren können CYPs die Aktivierung von Phase II Enzymen, deren Expression von SKN-1 reguliert wird, verstärken, sodass beide Signalwege gemeinsam den Zellschutz sicherstellen. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Relevanz der xenobiotischen Detoxifikation in der Determinierung der Langlebigkeit und identifizieren KLF-1 als neuen und essentiellen Transkriptionsfaktor, der diese Antwort kontrolliert.

    Item Type: Thesis (PhD thesis)
    Translated abstract:
    AbstractLanguage
    Most manipulations that extend lifespan also increase resistance to stress in different organisms from yeast to mammals. In fact, mild mitochondrial dysfunction is able to extend lifespan in C.elegans by inducing the activation of an adaptive stress response, which results in increased stress resistance and fitness of the nematodes in a process called mitohormesis. However, little is known about the molecular mechanisms underlying the regulation of stress resistance during aging. Here, we identify Krüppel-like factor 1 (KLF-1) as the transcription factor responsible for mediating the mitohormetic activation of a cytoprotective response essential for longevity. Upon mild mitochondrial dysfunction and oxidative stress, KLF-1 is activated through redox regulated steps and a MAPK signaling cascade, leading to its translocation into the nucleus where it activates genes involved in the xenobiotic detoxification program. Xenobiotic detoxification is an important cytoprotective response upregulated by many lifespan-extending pathways across species. Here we show that phase I cytochrome P450 oxidases (CYPs) are major targets of KLF-1 in different longevity models like mitochondrial dysfunction or insulin/IGF-1 signaling disruption, and that CYPs are able to prime the activation of phase II SKN-1-regulated targets, which collectively result in enhanced cytoprotection. Our results underline the relevance of xenobiotic detoxification in longevity assurance and identify KLF-1 as a key novel factor orchestrating this response.English
    Creators:
    CreatorsEmail
    Cepeda Cores, Estelaestela_cepeda@hotmail.com
    URN: urn:nbn:de:hbz:38-65531
    Subjects: Life sciences
    Uncontrolled Keywords:
    KeywordsLanguage
    C.elegans, aging, mitochondriaEnglish
    Faculty: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
    Divisions: Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät > Institut für Genetik
    Language: English
    Date: January 2016
    Date Type: Publication
    Date of oral exam: 19 January 2016
    Full Text Status: Public
    Date Deposited: 25 Feb 2016 11:16:11
    Referee
    NameAcademic Title
    Trifunovic, AleksandraProf. Dr.
    Vilchez, DavidDr.
    URI: http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6553

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