Universität zu Köln

Adzic, Dejan (2008). Die Rolle von Fgfs und Bmps in der frühen Schilddrüsenentwicklung des Zebrafisches. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die Schilddrüse ist ein endokrines Organ, das in allen Wirbeltieren vorkommt und das sich aus dem ventralen Bereich des Pharynx entwickelt. Über die Induktionsvorgänge, in dessen Verlauf ein Teil des anterioren Urdarms zur Schilddrüsenanlage spezifiziert wird, ist wenig bekannt. Der klassische Induktionsvorgang beinhaltet die Sekretion eines induzierenden Faktors aus umliegendem Gewebe, das ein kompetentes Gewebe zu einer bestimmten Organanlage spezifiziert. In dieser Arbeit wurde die Rolle des Fgf- und des Bmp-Signalweges in der frühen Schilddrüsenentwicklung des Zebrafisches und eine mögliche Involvierung der beiden Signalwege in der Induktion der Schilddrüsenanlage untersucht. In der embryonal-letalen Zebrafisch-Mutante hands off, die homozygot für das hanS6-Allel ist, ist der Genlokus für den Transkriptionsfaktor Hand2 vollständig deletiert. In früheren Versuchen wurde gezeigt, dass in der hanS6-Mutante die Expression schilddrüsenspezifischer Gene nicht vorhanden ist und daher die Schilddrüse fehlt. Da bereits gezeigt worden ist, dass Hand2 die Expression von Fgfs hochregulieren kann, wurden in dieser Arbeit Fgfs zum Zeitpunkt der Induktion der Schilddrüsenanlage im Bereich des anterioren Endoderms von hanS6-Mutanten ektopisch exprimiert. Die ektopische Exposition der Fgf-Signalmoleküle führt zur Wiederherstellung der Schilddrüsenentwicklung in hanS6-Mutanten. Die ubiquitäre Herrunterregulierung des Fgf-Signalweges durch den Fgf-Blocker SU5402 in Wildtyp-Embryonen führt zum Wegfall der schilddrüsenspezifischen Genexpression und damit zum Eingehen der Schilddrüse. Da die ektopische Exposition der Fgfs in hanS6-Mutanten kein ektopisches Schilddrüsengewebe induziert und die Herrunterregulierung des Fgf-Signalweges auch lange Zeit nach der Induktion der Schilddrüsenanlage zum Wegfall der Schilddrüse führt, ist vermutlich der Fgf-Signalweg für den Erhalt der Schilddrüse und nicht für deren Induktion notwendig. Experimente im Huhn und in der Maus haben gezeigt, dass Bmps die Expression schilddrüsenspezifischer Transkriptionsfaktoren beeinflussen können. Um eine Rolle des Bmp-Signalweges in der Schilddrüsenentwicklung des Zebrafisches zu untersuchen wurde der Ligand Bmp2b, sowie der Bmp-Inhibitor Noggin3 in hitzeschock-indzierbaren transgenen Linien zum Zeitpunkt der Schilddrüseninduktion hochreguliert. Die Überexpression von Bmp2b führt zu einer vergrößerten Schilddrüsenanlage, während die Überexpression von Noggin3 die Schilddrüsenentwicklung inhibiert. Da nach der Schilddrüseninduktion die Bmp2bÜberexpression keinen vergrößernden Effekt auf die Schilddrüse hat, sind vermutlich Bmps an der Induktion der Schilddrüsenanlage beteiligt.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language The role of Fgfs and Bmps in early thyroid development of the zebrafish English
Translated abstract:	Abstract Language The thyroid is an endocrine gland existing in all vertebrates. It develops from the ventral floor of the pharynx and is therefore considered as an endodermal derivative. Little is known about the induction of the thyroid primordium. One possible way of organ induction is based on the proximate interaction of cells or tissues, in which one tissue is secreting an inductive signal to a competente tissue specifying it as a certain organ primordium. This study deals with the role of the Fgf and Bmp signal transduction pathways in early thyroid development and their possible involvement in thyroid induction. The embryonic lethal zebrafish mutant hands off, homozygous for the hanS6 allele, lacks the locus for the transcription factor Hand2. Previous experiments have shown, that in hanS6 mutants thyroid specific gene expression is absent and that the thyroid is missing. Further Data in mouse development shows, that Hand2 can activate Fgf expression suggesting the possibility, that the missing thyroid in hanS6 mutants may be caused by missing Fgfs. To test this hypothesis Fgf protein soaked beads have been implanted into the anterior endoderm of hanS6 mutants in the time window of thyroid induction. The ectopic exposition of Fgfs restores thyroid development in hanS6 mutants. Consistently, the ubiqitous downregulation of the Fgf signal pathway by the Fgf blocker SU5402 in wildtype embryos leads to missing thyroid specific gene expression and fading of the thyroid itself. Due to the finding, that Fgfs don´t induce ectopic thyroid tissue and that the downregulation blocks thyroid development even at later time points after thyroid induction, Fgfs have presumably a role in the maintanance rather than in the induction of the thyroid. Experiments in chick and mouse have shown, that Bmps have an influence on the expression of thyroid specific transcription factors. To test a possible role of the Bmp signal pathway in thyroid development of the zebrafish, overexpression studies with the ligand Bmp2b and the Bmp inhibitor Noggin3 have been made. The overexpression of Bmp2b at the time point of thyroid induction leads to an expanded thyroid primordium. In contrast Noggin3 overexpressing embryos have no detectable thyroid primordium. Overexpressing Bmp2b after thyroid induction has no increasing effect on the thyroid. Therefore it is possible that Bmps are putative inducing factors in thyroid development English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Adzic, Dejan dadzic@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-23985
Date:	2008
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institut für Entwicklungsbiologie
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Schilddrüse , Entwicklung , Zebrafisch , Fgf , Bmp German Thyroid , Development , Zebrafish , Fgf , Bmp English
Date of oral exam:	24 April 2008
Referee:	Name Academic Title Roth, Siegfried Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2398