Universität zu Köln

Maciej, Sarah Eveline Iris (2020). Investigating the role of lipid metabolism in C. elegans mitochondrial isp-1;ctb-1 mutant. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Fatty acids are essential components of all living organisms and the fatty acid metabolism mechanisms are conserved across species. Fatty acids are important for membrane biogenesis, energy storage and they serve as signaling molecules and modulate growth and development. Caenorhabditis elegans (C. elegans) does not have adipocytes dedicated to fat storage like in mammals, hence they store fats as triglycerides (TAGs) in lipid droplets and yolk. In C. elegans, the intestine is the major organ where food absorption, incorporation of nutrients into metabolic pathways, fat storage and utilization take place. Fatty acid synthesis, elongation, and desaturation, such as mitochondrial and peroxisomal ß-oxidation of fatty acids, are conserved in C. elegans. Previously, we identified Krüppel-like factor 1 (KLF-1) as a major regulator of the longevity assurance caused by mitochondrial dysfunction in C. elegans. Now, we show that KLF-1 negatively regulates neutral lipid levels in C. elegans mitochondrial isp-1(qm150);ctb-1(qm189) mutants, a defect that can be fully corrected upon klf-1 knockdown. The role of KLF-1 in the regulation of genes involved in lipid metabolism and storage in isp-1;ctb-1 mutants is further emphasized by our microarray study. Moreover, we identified ACS-1, a peroxisomal acyl-CoA synthetase, to be essential for the longevity of mitochondrial isp-1;ctb-1 mutants. We also showed that PRX-5, a putative peroxisomal membrane protein, involved in protein import, has a similar role in suppression of increased lifespan in isp-1;ctb-1 worms. We further showed that both, ACS-1 and PRX-5 are important to sustain respiration in isp-1;ctb-1 mutants. Therefore, our data highlight the crosstalk between mitochondria and peroxisomes, especially lipid metabolism and shared fatty acid oxidation, as central to the response beneficial for organismal survival. Furthermore, we showed that loss of ACS-1 in isp-1;ctb-1 mutant induces massive lipid peroxidation and can trigger KLF-1 translocation to the nucleus, independent of mitochondrial ROS production. Finally, our preliminary data suggest that this increased lipid peroxidation and insufficient capacity to reduce lipid peroxides might result in the initiation of ferroptosis.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Fettsäuren sind ein essenzieller Bestandteil aller lebenden Organismen. Sie sind ein wichtiger Baustein für die Membranbiogenese, der Energiespeicherung und dienen darüber hinaus als Signalmoleküle, die Wachstum und Entwicklung modulieren. So ist der Fettsäurestoffwechsel speziesübergreifend zu finden. Bei Säugetieren dienen Adipozyten der Fettspeicherung. Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans (C. elegans) besitzt keine Adipozyten, sondern speichert Fette als Triglyceriden in Lipidtröpfchen. Der Darm des Wurms ist das Hauptorgan und dient sowohl der Nahrungsaufnahme als auch der Aufnahme von Nährstoffen für weitere Stoffwechselwege, sowie der Fettspeicherung- und Verwertung von Fetten. Verschiedene Funktionen wie die Synthese, die Verlängerung und Entsättigung, aber ebenso die mitochondriale und peroxisomale Beta-Oxidation von Fettsäuren ist in C. elegans konserviert. Kürzlich wurde unsererseits der Krüppel-like Faktor 1 (KLF-1), als ein Hauptregulator für Sicherung der Langlebigkeit, identifiziert. Diese Langlebigkeit wird bei C. elegans durch eine mitochondriale Dysfunktion verursacht. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass KLF-1 die Menge an Lipiden in der C. elegans mitochondrialen isp-1(qm150);ctb-1(qm189) Mutante negativ reguliert. Die geringe Lipidmenge, kann bei einem Knockdown des klf-1 Gens vollständig korrigiert werden. Unsere Microarrayergebnisse spiegeln auch die Rolle von KLF-1 in der Regulierung von Genen, die am Lipidstoffwechsel und der Speicherung in isp-1(qm150);ctb-1(qm189) Mutanten beteiligt sind, wider. Darüber hinaus identifizierten wir ACS-1, eine peroxisomale Acyl-CoA-Synthetase, die für die Langlebigkeit mitochondrialer isp-1(qm150);ctb-1(qm189) Mutanten essenziell ist. Ergänzend konnte gezeigt werden, dass PRX-5, ein peroxisomales Membranprotein, eine ähnliche Rolle bei der Unterdrückung der verlängerten Lebensdauer bei isp-1;ctb-1 Würmern spielt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass sowohl ACS-1 als auch PRX-5 wichtig sind, um die Zellatmung in isp-1(qm150);ctb-1(qm189) Mutanten aufrechtzuerhalten. Unsere Ergebnisse heben ein Zusammenspiel von Mitochondrien und Peroxisomen, insbesondere im Lipidstoffwechsel und bei der Oxidation von Fettsäuren hervor, die für das Überleben des Organismus von zentraler Bedeutung sind. Der Verlust von ACS-1 in der isp-1(qm150);ctb-1(qm189) Mutante führt zu einer massiven oxidativen Degradation von Lipiden, was wiederum eine Translokation von KLF-1 in den Zellkern begünstigt. Das geschieht unabhängig von der mitochondrialen ROS-Produktion. Schließlich legen XVII unsere vorläufigen Daten nahe, dass die erhöhte Peroxidation von Lipiden und die unzureichende Fähigkeit zur Reduktion von Lipidperoxiden, zur Einleitung einer Ferroptose führen kann. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Maciej, Sarah Eveline Iris sarah.maciej@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-301243
Date:	2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Fettsäurestoffwechsel UNSPECIFIED C. elegans UNSPECIFIED Mitochondriale Mutante UNSPECIFIED Mitochondrien UNSPECIFIED Peroxisomen UNSPECIFIED
Date of oral exam:	26 June 2020
Referee:	Name Academic Title Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr. Vilchez, David Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/30124