Universität zu Köln

Fischer, Andrej (2011). Minimal models of evolution: germline fitness effects of cancer mutations and stochastic tunneling under strong recombination. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In a time where data on the genetic make-up of organisms is available in abundance, the theory of evolution is of immediate importance to answer key questions of biology: How can one explain the variation seen in the DNA of different organisms and species? What are the effects of changes in the DNA on the function of cells? What are the driving mechanisms of diseases with a genetic component such as cancer? Minimal mathematical models of evolution provide a basis for the interpretation of DNA data. The explanations they offer are concrete and testable, their assumptions and limitations explicit. The application and further development of minimal evolution models is the main theme of this work. In the first part, the functional effects of mutations found in cancer cells are analyzed from the perspective of germline evolution. This is the process that produced the DNA of organisms as we see it today. Mutations have an effect on the fitness of healthy cells. This impact can be estimated from the variation seen in the sequences of protein domains. It is found that this evolutionarily informed conservation score has utility to identify cancer driver genes, especially if they are tumor suppressor genes. The relevance of this fitness scale for cancer mutations is demonstrated on a data set of mutations in protein kinase genes. This analysis is followed by an application of Hidden Markov Models (HMM) to the detection of signals of positive selection in cancer mutation data. Cancer as an evolutionary process of cells is markedly different from the process of germline evolution. Cancer-specific selection can be seen in genes, whose activity or lack thereof is essential for the progress of cancer. These cancer genes exhibit an increased rate of amino acid changing mutations, beyond the level expected by chance. The identification of these genes is a statistical task for which HMM are shown to be most suitable. Finally, an extended mathematical model of evolution is analyzed which describes the adaptation of a sexually reproducing population to a global fitness maximum via compensatory mutations. In a two-locus/two-allele model, the compound effects of mutation, selection, genetic drift, recombination and sign epistasis lead to the interesting situation of adaption via the crossing of a fitness valley in genotype space. This bottleneck can be overcome by rare large fluctuations in the allele frequencies overcoming the effect of recombinatorial reshuffling. The relevant time scales are derived for a parameter regime that includes large recombination.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Minimale Evolutionsmodelle: Keimzell-Fitness Effekte von Krebsmutationen und stochastisches Tunneln bei starker Rekombination German
Translated abstract:	Abstract Language In einer Zeit, in der Daten über den genetischen Aufbau von Organismen im Überfluss verfügbar sind, spielt die Evolutionstheorie eine zentrale Rolle in der Beantwortung von Schlüsselfragen der Biologie: Wie erklärt sich die Variation, die man in der DNA von verschiedenen Organismen und Spezies findet? Welche Effekte haben Veränderungen in der DNA auf die Funktion von Zellen? Was sind die treibenden Kräfte bei Erkrankungen mit genetischer Komponente, wie etwa bei Krebs? Mathematische Evolutionsmodelle bilden eine Grundlage zur Interpretation von DNA Daten. Unter expliziten Voraussetzungen liefern sie konkrete und prüfbare Vorhersagen. Die Anwendung und Weiterentwicklung minimaler Evolutionsmodelle ist das Leitmotiv dieser Arbeit. Zuerst werden die funktionalen Effekte von Mutationen in Krebszellen analysiert. Dies geschieht aus der Perspektive von Keimzellevolution, die die DNA hervorbrachte, die wir heute in allen Zellen finden können. Mit Hilfe von öffentlich zugänglichen Sequenz-Daten über Protein-Domänen kann abgeschätzt werden, wie groß der evolutionäre Fitness-effekt von Mutationen ist. Mithilfe dieser Möglichkeit Mutationen zu bewerten können dann Gene identifiziert werden, die für die Krebs-Evolution entscheidend sind. Die Relevanz dieses Ansatzes wird an einem Datensatz von Krebsmutationen in Protein-Kinase Genen exemplarisch dargestellt. Darauf folgt eine Anwendung der Methode der Hidden Markov Modelle (HMM) um Signale von positiver Selektion in Krebs-Daten zu finden. Krebs- und Keimzellevolution sind prinzipiell verschiedene Prozesse. Krebs-spezifische Selektion kann aber über eine erhöhte Rate von nicht-synonymen Mutationen in Genen nachgewiesen werden, die für das Fortschreiten der Krebsentwicklung aus- oder auch eingeschaltet sein müssen. Die Identifikation dieser Krebsgene kann mittels HMM effektiv durchgeführt werden. Im letzten Teil der Arbeit wird ein erweitertes mathematisches Evolutionsmodell analysiert, das Adaption zu einem Zustand maximaler Fitness durch kompensatorische Mutationen bei sexueller Fortpflanzung beschreibt. Dieses Modell beschreibt die Evolution von zwei Loci mit jeweils zwei Allelen. Die gemeinsamen Effekte von Mutation, Selektion, Rekombination und Epistase führen hier zu der Situation, dass ein “Fitness-Tal” durchquert werden muss um den Genotyp höchster Fitness zu erreichen. Adaption geschieht durch seltene zufällige Fluktuationen der Allelfrequenzen, in denen der Effekt des Durchmischens durch Rekombination überwunden wird. Die relevanten Zeitskalen für diesen Prozess werden für einen weiten Parameterbereich hergeleitet, der auch starke Rekombination beinhaltet. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Fischer, Andrej anfi14@yahoo.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-44740
Date:	17 October 2011
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Physics > Institute for Theoretical Physics
Subjects:	Physics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language cancer mutations; germline evolution; somatic fitness; hidden markov model; bayesian inference; selection,fitness valley; adiabatic elimination English
Date of oral exam:	5 December 2011
Referee:	Name Academic Title Altland, Alexander Prof. Dr. Wiehe, Thomas Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4474