Universität zu Köln

Tsaousidou, Eva (2014). Hypothalamic Inflammation in Obesity, Insulin Resistance and Ageing. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In this study, the role of hypothalamic inflammation in obesity, insulin resistance and the regulation of the ageing process is investigated. Activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK)1- and inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase (IKK)2-dependent signalling plays a crucial role in the development of obesity-associated insulin and leptin resistance not only in peripheral tissues but also in the CNS. This study demonstrates that constitutive JNK1 activation in agouti-related peptide (AgRP)-expressing neurons of the hypothalamus is sufficient to induce weight gain and adiposity in mice as a consequence of hyperphagia. JNK1 activation increases spontaneous action potential firing of AgRP cells and causes both neuronal leptin resistance in a molecular level and resistance in the anorexigenic and body weight regulating effects of leptin. Similarly, activation of IKK2 signalling in AgRP neurons also increases firing of these cells but fails to cause obesity and leptin resistance. In contrast to JNK1 activation, IKK2 activation blunts insulin signalling in AgRP neurons and impairs systemic glucose homeostasis. Collectively, these experiments reveal both overlapping and non-redundant effects of JNK- and IKK-dependent signalling in AgRP neurons, which cooperate in the manifestation of the metabolic syndrome. JNK1 ablation in the CNS has been demonstrated to resemble the effects of caloric restriction, a dietary intervention that delays ageing. In this study, JNK1 ablation in the CNS results in extended median and maximum lifespan in mice, protection from high-fat diet induced insulin resistance and increased energy expenditure but also increased adiposity and decreased bone mineral density. Hypothalamic inflammation amelioration via JNK1 and/or IKK2 inhibition are potential future therapeutic targets to counteract obesity- and ageing-associated diseases.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language In dieser Studie wird die Rolle von hypothalamischer Entzündung bei Adipositas, Insulinresistenz und der Regulation von Alterungsprozessen untersucht. Die Aktivierung der c-Jun N-terminal Kinase (JNK)1 und die der Inhibitor der Nuklear-Faktor-Kappa-B Kinase (IKK)2-abhängigen Signalübertragung spielt bei der Entwicklung von adipositasassoziierter Insulin- und Leptinresistenz in peripheren Geweben aber auch im ZNS eine entscheidende Rolle. Diese Arbeit zeigt, dass konstitutive JNK1-Aktivierung in Agouti-assoziierten Peptid (AgRP)-exprimierenden Neuronen des Hypothalamus ausreichend ist um Gewichtszunahme und Adipositas in Mäusen aufgrund von Hyperphagie zu induzieren. Die Aktivierung von JNK1 erhöht spontane Aktionspotentialimpulse der AgRP-Zellen und verursacht sowohl neuronale Leptinresistenz auf molekularer Ebene als auch Resistenzen des appetitzügelnden sowie körpergewichtsregulierenen Effektes von Leptin. Ebenso erhöht die Aktivierung der IKK2-Signalübertragung das Feuern in AgRP-Neuronen, verursacht jedoch weder Adipositas noch Leptinresistenz. Im Gegensatz zur JNK1-Aktivierung dämpft die Aktivierung von IKK2 Insulinsignalübertragung in AgRP-Neuronen und beeinträchtigt die systemische Glucosehomöostase. Zusammengefasst zeigen die Experimente sowohl den überlappenden als auch nichtredundanten Effekt der JNK- und IKK abhängigen Signalübertragung in AgRP-Neuronen, welche kooperativ zur der Erscheinungsform des metabolischen Syndroms beitragen. Es wurde gezeigt, dass JNK1-Ablation im ZNS den Effekten von Kalorienrestriktion, einer den Alterungsprozess verlangsamenden Ernährungsintervention gleicht. In dieser Studie führt JNK1-Ablation im ZNS zu erhöhter mittlerer und maximaler Lebensdauer, Schutz vor von fettreicher Ernährung induzierter Insulinresistenz sowie Energieverbrauch, jedoch auch zu erhöhter Adipositas sowie geringerer Knochendichte. Eine Verbesserung der hypothalamischen Entzündung durch Inhibierung von JNK1 und IKK2 stellen potentielle therapeutische Ziele dar um adipositas- und altersassoziierter Krankheiten entgegenzuwirken. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Tsaousidou, Eva eva.tsaousidou@sf.mpg.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-63795
Journal or Publication Title:	Cell Reports
Number:	4
Date:	20 November 2014
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Generalities, Science Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language hypothalamic inflammation, obesity, insulin resistance, ageing, diabetes, JNK1, IKK2, AgRP neurons, hypothalamus, energy homeostasis, leptin English Insulinresistenz, Übergewicht, Hypothalamus, Energiehomöostase, Altern, Leptin German
Date of oral exam:	20 April 2015
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens Claus Prof. Dr. Korsching, Sigrun Prof. Dr.
Related URLs:	Publication
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6379