Mechanisms of force-mediated regulation of transcription, chromatin remodeling and cell fate decisions

Le, Quang-Huy (2016). Mechanisms of force-mediated regulation of transcription, chromatin remodeling and cell fate decisions. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Tissue mechanics and cellular interactions influence every single cell in our bodies to drive morphogenesis. However, little is known about mechanisms by which cells sense physical forces and transduce them from the cytoskeleton to the nucleus to control gene expression and stem cell fate. We have identified a novel nuclear-mechanosensor complex, consisting of the nuclear membrane protein emerin (Emd), actin and non-muscle myosin IIA (NMIIA), that regulates transcription, chromatin remodeling and lineage commitment. Force-induced enrichment of Emd at the outer nuclear membrane leads to a compensation between H3K9me2,3 and H3K27me3 on constitutive heterochromatin. This strain-induced epigenetic switch is accompanied by the global rearrangement of chromatin. In parallel, forces promote local F-actin polymerization at the outer nuclear membrane, which limits the availability of nuclear G-actin. Subsequently, the reduction of nuclear G-actin results in attenuated global transcription and therefore increased H3K27me3 occupancy to reinforce gene silencing. Restoring nuclear actin levels in the presence of mechanical strain counteracts PRC2-mediated silencing of transcribed genes. This mechanosensory circuit is also observed in vivo. Depletion of NMIIA in mouse epidermis leads to decreased H3K27me3 levels and precocious lineage commitment, thus abrogating organ growth and patterning. Our results reveal how mechanical signals regulate nuclear architecture, chromatin organization and transcription to control cell fate decisions.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Gewebe mechanisch und zelluläre Interaktionen beeinflussen jede einzelne Zelle in unserem Körper, um Wachstum und Form von Gewebe und Organen zu regulieren. Es ist jedoch wenig über die Mechanismen bekannt, durch die Zellen mechanische Signale erkennen und diese Informationen vom Zytoskelett an den Zellkern weitergeben, um Genexpression zu steuern. Wir zeigen, dass mechanische Kräfte eine wichtige Rolle bei der Regulation epidermaler Stammzellen / Vorläuferzellen spielen, indem sie H3K27me3-gesteuerte Repression der Transcription und die Verdichtung von Chromatin induzieren. Diese kraftabhängigen Änderungen sind auf einen mechanosensorischen Komplex von Nicht-Muskel-Myosin IIA (NMIIA), das Kernmembran-Protein Emerin (Emd) und Aktin zurückzuführen, die auf lokale Kräfte an der äußeren Kernmembran reagieren. Diese kraftabhängige Anreicherung von Emd an der äußeren Kernmembran führt zum Verlust von H3K9me2,3 bei gleichzeitigen Gewinn von H3K27me3 auf Heterochromatin und zu einer Umstrukturierung des Chromatins. Zugleich organisiert Emd lokale Aktin-Polymerisation am äußeren Kernmembran, um so die Verfügbarkeit von nuklearem Aktin zu begrenzen. Das führt zu einer Verringerung der gesamten Transkription und Akkumulation von H3K27me3 an Promotoren dieser Gene und sichert den Zustand der Repression. Diese mechanosensorischen Abläufe finden auch in vivo statt. Die Deletion von NMIIA in der Epidermis der Maus führt zur H3K27me3-vermittelten Repression, frühzeitiger Differenzierung und schließlich zur Aufhebeung des Organwachstum und Strukturierung. Unsere Ergebnisse zeigen, wie mechanische Signale die Kernarchitektur, Chromatinorganisation und Transkriptionsregulation beeinflussen und den Differenzierungsweg steuern.

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