Universität zu Köln

Hillringhaus, Sebastian (2019). Cell Mechanics and Adhesion: Cell Blebbing and Malaria Parasite Invasion. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Cell mechanics and adhesion play an important role in biological systems. We focus on two examples in this thesis, stress-induced cell blebbing and red blood cell deformation during the invasion by malaria parasites. To investigate both processes, simulation models are employed and their dependence on various parameters, such as membrane properties or adhesion kinetics, are studied. A coarse-grained cell model, which includes a lipid-bilayer cell membrane and a bulk cytoskeleton, is introduced. To incorporate effects of fluid environment, we additionally present two simulation frameworks, Brownian dynamics and dissipative particle dynamics. Both methods allow for an effective formulation of fluid properties, such as viscosity and thermal fluctuations. The elastic response of the cell is studied by microplates compression and the effect of various simulation parameters on cell deformation is analyzed, e.g. the bulk Young's modulus and the stretching resistance of the cell membrane. It is shown that the total elastic response can be described by a superposition of the elastic parameters of the cytoskeleton and cell membrane. Cell blebbing is connected to a number of cell processes such as cell death and cell motility. A membrane bleb is a protrusion formed by a cell membrane that locally detaches from an underlying cell structure such as a cytoskeleton. Stress-induced cell blebbing is studied by adding a contraction mechanism to the employed bulk cytoskeleton model. Additionally, a dynamic, bond-based adhesion between cell membrane and inner network is introduced. The model is able to reproduce cell blebbing, which occurs for a limited parameter range. By employing mean-field calculations and computer simulations, the effects of cell membrane properties and the adhesion on cell blebbing are separated. A number of scaling laws for the onset of blebbing are derived by quantifying the effects of various simulation parameters, e.g. the membrane bending rigidity and the number of adhesion binding sites. Today, malaria is still one of the deadliest diseases and attributes to about half a million human deaths every year. Malaria parasites reproduce by invading red blood cells in the human blood stream. Before the invasion takes place, a parasite may induce various deformations at the membrane of a targeted red blood cell. According to the passive compliance hypothesis, these deformations are a result of the adhesion of the parasite to the cell membrane and aid the malaria parasite alignment. The successful alignment of the parasite head is an important step in the invasion process. To test these assumptions, simulations of a red blood cell and a parasite are employed, in which they interact either via an attractive potential or through a bond-based, dynamic adhesion. Both employed interaction models can reproduce red blood cell deformations comparable to those in experiments. The deformations are induced by the mechanical interaction between parasite and red blood cell. The adhesion force required for these deformations is on the same order of magnitude as measured in experiments. With the bond-based adhesion, the parasite dynamics and red blood cell deformations observed in vitro are reproduced. Parasite alignment is quantified by a number of parameters, such as alignment angle and alignment time, and a reliable parasite alignment through the bond-based adhesion is shown. The effect of various simulation properties on parasite alignment is studied and the egg-like parasite shape, which was measured in in vitro and in vivo experiments, is shown to lead to the highest alignment probability. Other important aspects for the parasite alignment are the average bond lifetimes and the length of bonds. Finally, the importance of the red blood cell deformations for a successful parasite is shown and it is concluded that the passive compliance hypothesis can explain a number of experimental observations of malaria parasite alignment.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die Mechanik und Adhäsion von Zellen spielen in biologischen Systemen eine wichtige Rolle. Wir konzentrieren uns in dieser Arbeit auf zwei Beispiele, stressbedingtes cell blebbing (Blasenbildung der Lipidmembran) und die Deformation von roten Blutkörperchen während der Invasion durch Malariaparasiten. Zu diesem Zweck erarbeiten wir Simulationsmodelle und analysieren die Effekte von verschiedenen Parametern. Die Untersuchungen basieren auf einem einfachen Zellmodell, welches aus einer Zellmembran und einem Cytoskelett besteht. Zusätzlich werden zwei verschiedene Arten von Flüssigkeitssimulation vorgestellt, Brownian dynamics und dissipative particle dynamics. Beide Methoden erlauben die effektive Modellierung von Flüssigkeiten, hauptsächlich deren Viskosität und thermischen Fluktuationen. Die Elastizität des Zellmodells wird mit Hilfe von Mikroplatten-Kompression studiert und der Effekt von verschiedenen Simulationsparametern, z.B. von dem Elastizitätsmodul des Cytoskeletts, analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die komplette elastische Reaktion der Zelle durch Superposition der elastischen Kenngrößen der Zellmembran und des Cytoskeletts beschrieben werden kann. Cell blebbing ist Bestandteil von verschiedenen Zellprozessen, zum Beispiel dem Zelltod oder der Bewegung von Zellen. Hierbei bilden sich Blasen, bei denen ein Teil der Membran nicht mehr mit dem Cytoskelett der Zelle verbunden ist. Wir studieren stressbedingtes cell blebbing, indem wir dem vorgestellten Cytoskelettmodell einen Mechanismus zur kontrollierten Kontraktion hinzufügen. Zusätzlich wird dynamische Adhäsion zwischen Zellmembrane und Cytoskelett eingeführt. Dieses erweiterte Modell erlaubt cell blebbing für einen beschränkten Bereich von Simulationsparametern. Durch Mean-Field-Rechnungen und Computersimulationen werden die Effekte der Zellmembraneigenschaften und des Adhäsionsmodells separiert. Durch die Quantifizierung der Effekte von verschiedenen Simulationsparametern, wie z.B. der Biegesteifigkeit der Membran oder der Anzahl der Bindungsstellen der Adhäsion, finden wir verschiedene Skalierungsgesetze für das Einsetzen von cell blebbing. Bis zum heutigen Tag ist Malaria eine der tödlichsten Krankheiten, welche für fast eine halbe Million menschliche Tode jedes Jahr verantwortlich ist. Malariaparasiten vermehren sich, indem sie in rote Blutkörperchen im menschlichen Blut eindringen. Vor dem Eindringen können die Parasiten starke Deformationen in der Membran von roten Blutkörperchen auslösen. Die "passive compliance" Hypothese besagt, dass diese Deformationen das Ergebnis der Adhäsion zwischen Malariaparasit und roten Blutkörperchen sind und der Ausrichtung des Malariaparasiten dienen. Die Ausrichtung des Parasitenkopfes ist ein wichtiger Bestandteil des Eindringprozesses. Simulationen von roten Blutkörperchen und Malariaparasiten werden verwendet, um diese Annahmen zu untersucen und zu verifizieren. Dabei interagieren die beiden Zellen entweder durch ein attraktives Potential oder durch dynamische Adhäsion. Beide Modelle können Membrandeformationen durch mechanische Wechselwirkungen erzeugen, die auch experimentell beobachtet wurden. Die benötigte Adhäsionskraft für diese Deformationen ist in derselben Größenordnung wie in den Experimenten. Mit dem dynamischen Wechselwirkungsmodell kann die Dynamik des Parasiten und die Deformation von roten Blutkörperchen in in vitro Experimenten dargestellt werden. Die Ausrichtung des Parasiten wird durch verschiedene Parameter, wie dem Ausrichtungswinkel und der Ausrichtungszeit, quantifiziert. Wir zeigen, dass der Parasit im Mittel senkrecht zur Membran des Blutkörperchens ausgerichtet wird. Die Effekte verschiedener Simulationsparameter auf die Qualität der Ausrichtung werden studiert. Dabei zeigen wir, dass die eiförmige Form des Parasiten, welche in vitro und in vivo gefunden wurde, für die Ausrichtung optiemiert ist. Weitere wichtige Aspekte für die Qualität der Ausrichtung sind die durchschnittliche Lebensdauer und die Länge der Interaktion zwischen Parasiten und roten Blutkörperchen. Schließlich wird die Abhängigkeit der Ausrichtungsqualität von den Deformationen der roten Blutkörperchen gezeigt. Aus den Ergebnissen schließen wir, dass das verwendete Modell für die Wechselwirkung zwischen Blutkörperchen und Parasiten eine Reihe von experimentellen Beobachtungen sehr gut erklären kann. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hillringhaus, Sebastian s.hillringhaus@fz-juelich.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-95836
Date:	29 April 2019
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Physics > Institute for Theoretical Physics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Physics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Statistical Mechanics English Biophysics English Simulations English
Date of oral exam:	29 April 2019
Referee:	Name Academic Title Fedosov, Dmitry A. PD. Dr. Berg, Johannes Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/9583