Universität zu Köln

Ranjan, Rajeev (2012). Role of TGFbRII in myeloid cell mediated regenerative processes and fibroplasia. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Tissue repair and fibrosis are controlled by the interaction of different cell lineages, their soluble factors and matrix signals. Recently, macrophages have been found to be crucial for proper tissue repair. In particular, the role of Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) has been extensively studied during tissue repair and fibrosis. Fibrosis is characterized by excessive production and deposition of extracellular matrix, as well as immune cell infiltration. Macrophages are one of the main sources of TGF-β1. So far, studies on the mechanisms of tissue repair and fibrosis have mainly focused on macrophages or TGF-β1 individually. However, the specific function of TGF-β1 on macrophages in tissue repair and fibrosis still needs to be elucidated. To understand the macrophage specific role of TGFβ1-TGFβRII signaling in tissue repair and fibrosis, we generated a mouse model, which lacks TGFβRII in myeloid cells (TGFβRIIfl/fl/LysMCre). We observed that during mechanical tissue injury TGFβRII signaling in macrophages contributes to wound contraction, possibly by cross—talk between macrophages and fibroblasts. The attenuated wound contraction was accompanied by impaired myofibroblast differentiation and collagen deposition. However, the loss of TGFβRII signaling in macrophages did not lead to reduced expression of TGF- β1, which we proposed as one of the primary mechanisms in wound tissue underlying reduced myofibroblast formation observed in TGFβRIIfl/fl/LysMCre mice. Generation of cutaneous fibrosis by bleomycin injection for two and four weeks resulted in reduced fibrosis in TGFβRIIfl/fl/LysMCre mice, compared to control mice. The mechanisms leading to this phenotype were associated with reduced infiltration of immune cells, reduced deposition of collagen and diminished production of inflammatory mediators such as IL-1β, TNF-α and osteopontin-1 at the early stage of fibrosis formation. At the later stage, the expression of inflammatory mediators in TGFβRIIfl/fl/LysMCre mice was not altered compared to control mice, possibly due to compensatory mechanisms. Our data leads to the hypothesis that the reduced fibrosis is caused by the reduced expression of inflammatory mediators and accumulation of immune cells at the early stage of fibrosis in TGFβRIIfl/fl/LysMCre mice. Our results provide new insights into the crucial role of macrophage specific TGFβRII signaling in tissue repair and fibrosis.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die Gewebereparatur, als auch die Fibrose sind durch die Interaktion unterschiedlicher Zellen zueinander, löslicher Faktoren und über den Kontakt zur extrazellulären Matrix reguliert. Makrophagen sind wichtige Regulatoren in der physiologischen und pathologischen Wundheilung. TGF-β1 gilt als zentraler Wachstumsfaktor zur Regulation epidermaler und mesenchymaler Reparaturprozesse. Die Entstehung von Fibrose ist maßgeblich durch eine Fehlregulation der Homöostase der extrazellulären Matrix und der Infiltration von Immunzellen charakterisiert, wobei Makrophagen eine entscheidende Rolle zu spielen scheinen. Bisher ist über die Bedeutung von TGF-β1 auf die Makrophagenfunktion in der Wundheilung wenig bekannt. Um dieser Fragestellung nachzugehen, wurde ein Mausmodell generiert in dem TGFβRII spezifisch in myeloiden Zellen deletiert wird (TGFβRII/LysMCre). Anhand dieses Modells konnten wir zeigen, dass die TGFβRII vermittelte Signalkaskade in Makrophagen maßgeblich zur Wundkontraktion beiträgt. Diese wird möglicherweise durch eine parakrine Interaktion von Makrophagen und Fibroblasten vermittelt. Die veränderte Wundkontraktion in TGFβRII/LysMCre Mäusen geht einher mit einer beeinträchtigten Myofibroblastendifferenzierung und einer verminderten Kollagensynthese. Die Deletion des TGF-β1 Rezeptors in Makrophagen führt nicht zu einer verminderten Expression von TGF-β1 im Wundgewebe von TGFβRII/LysMCre Tieren, was möglicherweise den beschriebenen Phänotypen hätte erklären können. Die Bleomycin-induzierte Hautfibrose führt in TGFβRII/LysMCre Mäusen zu einer signifikant verminderten Fibrosereaktion. Die Tiere weisen nach zweiwöchiger Injektion ein verringertes Entzündungsfiltrat, eine verminderte Kollagenablagerung, als auch deutlich weniger entzündliche Mediatoren einschließlich IL-1β, TNFα und Osteopontin auf. Wird Bleomycin über einen längeren, vierwöchigen Zeitraum injiziert ist die Entzündungsreaktion mit der der Kontrolltiere vergleichbar. Möglicherweise spielen dabei kompensatorische Mechanismen eine Rolle. Zusammenfassend liefert unsere Untersuchung einen Hinweis darauf, dass der TGFβ1 Signalweg in Makrophagen während der Wundheilung und in der Fibrosebildung entzündungsstimulierend und profibrotisch wirkt. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Ranjan, Rajeev rajeev.ranjan@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-48304
Date:	9 May 2012
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institut für Entwicklungsbiologie
Subjects:	Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language TGFbeta UNSPECIFIED Fibrosis UNSPECIFIED Wound healing UNSPECIFIED
Date of oral exam:	20 June 2012
Referee:	Name Academic Title Roth, Siegfried Prof. Dr. Paulsson, Mats Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4830