Universität zu Köln

Müller, Kathrin (2015). In silico particle margination in blood flow. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

A profound knowledge of margination, the migration of blood components to the vessel wall in blood flow, is required in order to understand the genesis of various diseases, as e.g., cardiovascular diseases or bleeding disorders. Margination of particles is a pre-condition for potential adhesion. Adhesion to the vessel wall is required for platelets, the protein von Willebrand factor (VWF), but also for drug and imaging agent carriers in order to perform their particular tasks. In the haemostasis, a process to prevent blood loss in case of an injury, platelets adhere to the injured vessel wall in order to close a lesion by a blood clot. In regions, where high shear rates prevail, platelet adhesion is mediated by the large multimeric VWF, which, if stretched, provides binding sites for platelets. However, the triggers for VWF stretching are still not fully understood. Moreover, malfunction of this process and alteration of involved blood components might lead on the one hand to undesirable blood clots and subsequently to stroke or heart attack and, on the other hand, to severe bleeding disorders. Furthermore, the delivery of imaging agents and drugs via targeted carriers provides a promising strategy for early detection and therapy of diseases, for instance cancer. In this work, the dependence of margination on system parameters such as the volume faction of red blood cells (RBCs), shear rate, channel size, and particle deformability, size, and shape is examined, in order to shed light on the relevant physical mechanisms. Methodological, margination is investigated by means of computer simulations. Therefore, two mesoscopic hydrodynamic particle-based simulation approaches, the dissipative particle dynamics (DPD) method and the smoothed dissipative particle dynamics (SDPD) method, are employed. Furthermore, two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) mesoscopic models for RBCs, platelets, carriers, and the VWF are employed to study blood flow in microcirculation in a simplified geometry. For high enough shear rates and volume faction of RBCs (hematocrit), the investigated particles become quasi-trapped in the RBC-free-layer (RBC-FL), a region depleted of RBCs, which originates from a repulsive hydrodynamic lift of RBCs from the wall. With increasing hematocrit, the margination probability increases. The margination of deformable particles is also markedly influenced by the shear rate. With increasing shear rate and deformability, the margination decreases. Furthermore, the study indicates that micron-particles with an ellipsoidal shape and high aspect ratio, such as platelets, are favourable for drug carriers, rather than nano-carriers or considerably larger particles. Large particles might be moved away from the wall by RBCs and also nano-carriers show less margination into regions close to the wall. Moreover, the rotational dynamics and different studies of particle adhesion lead to a preference of an ellipsoidal shape over a spherical one. In addition, margination has been found to be most efficient in narrow channels. For wide channels, the RBC-FL thickness is too large to promote a high enough fraction of particles to be close to the wall. Furthermore, with increasing channel size, increasing hematocrit, or decreasing carrier size, an increase of carrier concentration is observed. Concerning the margination process, hydrodynamic interactions have been shown to slow down the shear-induced migration away from the RBC-FL, and to speed up the migration from the center to the RBC-FL. However, the shape of the particle distribution is mainly determined by excluded-volume interactions and collisions with RBCs. Regarding the VWF, strong attractive interactions between monomers of a polymer model lead not only to a globule stretching transition at a critical shear rate, as observed for the VWF in experiments, but also to a sufficient margination. Furthermore, adhesion of the VWF to the wall is identified as an additional trigger for stretching, since adhesion of one end of the polymer to the wall decreases the critical shear rate by an order of magnitude and leads to more extended conformations. Additionally, the adhesion of a platelet leads to even further stretching. All these conclusions are drawn by a combined interpretation of 2D and 3D simulations, since the margination in 2D and 3D has been shown to be qualitatively comparable.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language In silico Teilchen Margination im Blutfluss German
Translated abstract:	Abstract Language Ein tiefgreifendes Verständnis der Margination, der Migration von Teilchen im Blutfluss zur Gefäßwand, ist notwendig, um die Entstehung von Krankheiten, wie z. B. Blutungs- oder Herz-Kreislauf Krankheiten, besser zu verstehen. Margination von Teilchen ist eine Voraussetzung für eine eventuelle Bindung an die Gefäßwand. Die Bindung an die Gefäßwand ist wiederum für Blutplättchen, das Protein namens von Willebrand-Faktor (VWF), aber auch für Trägerteilchen von Kontrast- und Arzneimitteln, notwendig um ihre jeweilige Aufgabe zu erfüllen. Während der Hämostase, einem Prozess um Blutverlust im Fall einer Verletzung zu verhindern, binden Blutplättchen an die verletzte Gefäßwand, um die Wunde mit einem Blutpfropfen zu schließen. In Regionen, in denen hohe Scherraten vorherrschen, wird die Bindung von Blutplättchen an die Wand durch den langen multimeren VWF vermittelt, welcher im gestreckten Zustand Bindungsstellen bereitstellt. Jedoch ist der Auslöser für die Entfaltung des VWF durch Scherkräfte immer noch nicht vollständig verstanden. Fehlfunktionen dieses Vorgangs und Veränderungen der beteiligten Blutkomponenten können auf der einen Seite zur Bildung von unerwünschten Blutpfropfen und diese wiederum zu Schlaganfall und Herzinfarkt und auf der anderen Seiten zu einer Blutungsstörung führen. Des Weiteren ist die Ausschüttung von Kontrast- und Arzneimitteln durch Trägerteilchen in das Gewebe eine Erfolg versprechende Strategie zur Früherkennung und Behandlung von Krankheiten, wie z. B. Krebs. In dieser Arbeit wird die Abhängigkeit der Margination vom Volumenanteil der roten Blutkörperchen (red blood cells -- RBCs), von der Scherrate, vom Gefäßdurchmesser und von der Teilchendeformierbarkeit, -größe und -form betrachtet, um Aufschluss über relevante physikalische Mechanismen zu geben. Methodisch wird die Margination anhand von Computersimulationen untersucht. Dafür werden zwei mesoskopische hydrodynamische teilchenbasierte Simulationsmethoden verwendet, die dissipative particle dynamics (DPD) und die smoothed dissipative particle dynamics (SDPD) Methode. Außerdem werden zweidimensionale (2D) und dreidimensionale (3D) mesoskopische Modelle für die RBCs, Blutplättchen, Trägerteilchen und den VWF herangezogen, um Blutfluss in einer vereinfachten Geometrie eines Mikrogefäßes zu simulieren. Durch eine abstoßende hydrodynamische Wechselwirkung zwischen Kanalwand und RBCs entsteht nahe der Wand ein RBC-freier Bereich (RBC-free-layer – RBC-FL). Für ausreichend hohe Scherraten und einen ausreichend hohen Volumenanteil von RBCs (Hämatokrit) werden die untersuchten Teilchen quasi im RBC-FL gefangen. Mit zunehmendem Hämatokrit steigt die Marginationswahrscheinlichkeit. Für deformierbare Teilchen hängt die Margination deutlich von der Scherrate ab. Mit zunehmender Scherrate und Deformierbarkeit sinkt dabei die Marginationswahrscheinlichkeit. Darüber hinaus zeigen die Simulationen, dass Teilchen mit einer Größe im Mikrometerbereich und einer ellipsoiden Form mit hohem Seitenverhältnis, ähnlich der Form von Blutplättchen, am ehesten als Trägerteilchen geeignet sind. Größere Teilchen würden sich durch Wechselwirkung mit den RBCs von der Wand entfernen und kleinere Teilchen, mit einer Größe im Nanometerbereich, weisen eine zu geringe Margination in den Bereich nahe der Wand auf. Außerdem deuten die Rotationsdynamik und weitere Studien über Teilchenadhäsion darauf hin, dass ellipsoide Formen besser geeignet sind als kugelförmige. Darüber hinaus ist die Margination in schmalen Kanälen am effizientesten. In breiten Kanälen ist der RBC-FL zu groß, um eine ausreichende Menge an Teilchen nahe der Wand zu gewährleisten. Jedoch nimmt die Teilchendichte mit zunehmender Kanalbreite und abnehmender Teilchengröße zu, was leichte Abnahmen der Margination ausgleichen kann. Den Prozess der Margination betreffend wurde gezeigt, dass hydrodynamische Wechselwirkungen die scherinduzierte Teilchenmigration weg vom RBC-FL verlangsamen und die Margination beschleunigen. Die Verteilung der Blutplättchen im RBC-FL wird jedoch hauptsächlich durch die Volumenausschluss-Wechselwirkung und Kollisionen mit RBCs bestimmt. Den VWF betreffend führen starke interne attraktive Wechselwirkungen zwischen Monomeren eines Polymermodels beim Erreichen einer kritischen Scherrate nicht nur zu einem Übergang von einem globulären zu einem entfalteten Zustand, wie für den VWF im Experiment beobachtet, sondern auch zu ausreichend guter Margination. Außerdem wurde die Adhäsion von VWF an die Gefäßwand als ein weiterer möglicher Auslöser für die Entfaltung identifiziert, denn die Bindung von einem Ende des Polymers an die Wand verringert die kritische Scherrate um eine Größenordnung und führt zu einer längeren Konfiguration. Die zusätzliche Bindung eines Blutplättchens führt zu einer noch stärkeren Entfaltung. Diese Schlussfolgerungen wurden durch die gemeinsame Interpretation von 2D und 3D Simulationen erreicht, denn es wurde gezeigt, dass die Margination in 2D und 3D qualitativ vergleichbar ist. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Müller, Kathrin k.mueller@fz-juelich.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-59105
Date:	12 January 2015
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > Forschungszentrum Jülich
Subjects:	Natural sciences and mathematics Physics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Soft Matter, Biophysics, Fluid Dynamics, Mesoscopic Simulations, Dissipative Particle Dynamics, Smoothed Dissipative Particle Dynamics, Keller-Skalak Theory, Erythrocytes, Red Blood Cells, Thrombocytes, Platelets, Drug Delivery, Von Willebrand Factor, Von Willebrand Disease English Weiche Materie, Biophysik, Fluiddynamik, Mesoskopische Simulationen, Dissipative Particle Dynamics, Smoothed Dissipative Particle Dynamics, Keller-Skalak Theorie, Erythrozyten, Rote Blutkörperchen, Thrombozyten, Blutplättchen, Medikamentenverabreichungsmethode, Von Willebrand-Faktor, Willebrand-Jürgens-Syndrom German
Date of oral exam:	2 December 2014
Referee:	Name Academic Title Gompper, Gerhard Prof. Dr. Krug, Joachim Prof. Dr. Seifert, Udo Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5910