Universität zu Köln

Klasen, Jonas Raphael (2015). Development and application of statistical algorithms for the detection of additive and interacting loci underlying quantitative traits. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

A major goal of today’s biology is to understand the genetic basis of quantitative traits. This can be achieved by statistical methods which evaluate the association between phenotypic observations and molecular markers. The objective of this work was (i) to evaluate different kinds of populations in regard to their suitability for quantitative trait loci (QTLs) mapping; (ii) the development of statistical methods with improved power for association mapping; and (iii) the analysis of the Arabidopsis multi-parental recombinant inbred lines version 2 (AMPRILv2). The examined mating designs differed strongly with respect to the statistical power to detect QTLs. We observed the highest power to detect QTLs for the diallel cross with random mating design. Our results, however, revealed that using designs in which more than two parental genomes are segregated in each subpopulation increases the power even more. The quantitative trait cluster association test (QTCAT) was developed, which allows the joint association of all available single-nucleotide polymorphisms (SNPs) to the phenotype. Furthermore, the test accounts for the correlation among SNPs by integrating a hierarchical clustering structure of the SNPs into the testing procedure. SNPs near to the base of this hierarchy are strongly correlated, so it is therefore not always possible to decide which of them is carrying the causal variant. In these cases it is best to further join these clusters as one and associate them jointly, which is the fundamental idea of the QTCAT approach. This has appealing consequences for cases in which SNP density is high and every causal variant is expected to be highly linked to one of the SNPs, then no further correction of the population structure is needed. In a simulation-based comparison we will show the benefits of QTCAT in comparison to other methods. The AMPRILv2 population is a multi-parental mapping population based on eight founders. 2 million SNPs were accessible and could be used for the analysis with QTCAT. We found 14 genomic regions associated to flowering time. Furthermore, we found epistatic interactions which were able to improve the predictability of flowering time. Our results showed the improved power of QTCAT compared to other methods. Moreover, we found several pairs of regions in the genome with dependency among alleles. For a known hybrid incompatibility we were able to detect an additional modifier locus involved. We were able to show that multi-parental populations are beneficial not only for association studies but also for the detection of hybrid incompatibility. The QTCAT approach is able to improve association testing compared to other methods.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language In der heutigen biologischen Forschung ist ein detailliertes Verständnis über die Vererbung quantitativer Merkmale eine der großen Herausforderungen. Mittels statistischer Methoden kann zu diesem Zweck eine Assoziation zwischen phänotypischer Beobachtung und molekularen Markern vorgenommen werden. Die Ziele dieser Arbeit waren: (i) eine Evaluation verschiedener Kreuzungspopulationen bezüglich ihre Eignung für die Identifikation von ‘Quantitative Trait Loci’ (QTLs); (ii) die Entwicklung von statistischen Methoden für die Assoziationsanalyse; und (iii) die Auswertung der ‘Arabidopsis Multi-Parental Recombinant Inbred Lines Version 2’ (AMPRILv2) Population. Die untersuchten Kreuzungsschemata unterschieden sich deutlich hinsichtlich der Möglichkeit, in den entsprechenden Populationen QTLs zu identifizieren. Die Diallele Kreuzung mit drei darauffolgenden Generationen von Zufallskreuzungen erwies sich als besonders geeignet. Eine Durchmischung von mehreren elterlichen Linien innerhalb einer Sub-Populationen erwies sich ebenfalls als vorteilhaft. Für die Assoziationsanalyse wurde eine Methode entwickelt welche es ermöglicht, alle verfügbaren ‘Single-Nucleotide Polymorphisms’ (SNPs) gemeinsam mit dem Phänotyp zu assoziieren. Der Test nennt sich ’Quantitative Trait Cluster Association Test’ (QTCAT). Dieser Test bezieht eine hierarchische Clusterstruktur aller SNPs in die Assoziationsanalyse mit ein. Die Clusterstruktur ermöglicht es SNPs, die in ihrer Assoziation nicht unterscheidbar sind, zusammenzufassen und gemeinsam zu assoziieren. Dies führt im Falle einer hohen SNP Dichte zu einem weiteren Vorteil; die Notwendigkeit weiterer Korrekturen der Analyse für Verwandschaftsstrukturen entfällt. Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden schnitt QTCAT deutlich besser ab. Die AMPRILv2 Population beruht auf einem Kreuzungsschema das von acht Eltern ausgeht. Zur Analyse mittels QTCAT standen 2 Mio. SNPs zur Verfügung. Für das Merkmal Blühzeitpunkt wurden 14 Regionen im Genome gefunden. Zudem wurden Interaktionen identifiziert, die die Güte der Vorhersage erhöhten und damit herkömmliche Methoden übertrafen. Des Weiteren wurden Abhängigkeiten zwischen Allelen an verschieden Loci gefunden. In diesem Zusammenhang konnte ein zusätzlicher Locus einer bereits bekannten Hybridinkompatibilität aufgedeckt werden. Es konnte gezeigt werden, dass Populationen die aus Kreuzungen mehrerer Eltern stammen, Vorteile hinsichtlich der Analyse von quantitativen Merkmalen haben. Des Weiteren sind diese Populationen gut geeignet um Hybridinkompatibilität zu analysieren. Es wurde gezeigt, dass die QTCAT Methode die Assoziationsanalyse im Vergleich zu herkömmlichen Methoden verbessert. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Klasen, Jonas Raphael UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-64469
Date:	22 January 2015
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Botanical Institute
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language quantitative traits UNSPECIFIED
Date of oral exam:	22 January 2015
Referee:	Name Academic Title Koornneef, Maarten Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6446