Universität zu Köln

Angelidaki, Danai Dimitra (2023). Deciphering the molecular mechanisms of amino acid sensing by mTOR. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

The mechanistic target of Rapamycin (mTOR) is a serine-threonine kinase and the master regulator of cell growth and metabolism. The mTOR complex 1 (mTORC1) integrates nutrient availability signals to promote anabolic and inhibit catabolic processes in the cell by phosphorylating multiple substrates. Dysregulation of the mTORC1 pathway is involved in ageing and disease. mTORC1 is recruited to the lysosomal surface by the Rag GTPases upon re-stimulation with amino acids after starvation, where it is activated by the small GTPase Rheb. Although the lysosome-centric model of mTORC1 activation is well-described, growing evidence suggests that amino acids do not activate mTORC1 only on the lysosomes. With this work, I sought to expand the model of mTORC1 activation, by showing that mTORC1 can be activated by amino acids towards specific substrates in a lysosome- and Rag-independent manner. Moreover, I sought to examine mTORC1 activity in unchallenged cells and explain its lysosomal localization when nutrients are abundant. The findings of this work shed light on a largely unexplored part of mTORC1 regulation and lead to a better understanding of the mechanism behind mTORC1 activation by amino acids.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Das Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) ist eine Serin-Threonin-Kinase und der Hauptregulator von Zellwachstum und -stoffwechsel. Der mTOR-Komplex 1 (mTORC1) integriert Signale der Nährstoffverfügbarkeit, um anabole und katabole Prozesse in der Zelle durch Phosphorylierung mehrerer Substrate jeweils zu fördern oder zu hemmen. Eine Dysregulation des mTORC1-Signalwegs ist an Alterung und Krankheit beteiligt. mTORC1 wird nach einer erneuten Stimulierung mit Aminosäuren nach einer Hungersnot durch die Rag-GTPasen an die lysosomale Oberfläche rekrutiert, wo es durch die small GTPase Rheb aktiviert wird. Obwohl das lysosomenzentrierte Modell der mTORC1-Aktivierung gut beschrieben ist, gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Aminosäuren mTORC1 nicht nur an den Lysosomen aktivieren. Mit dieser Arbeit habe ich versucht, das Modell der mTORC1-Aktivierung zu erweitern, indem ich gezeigt habe, dass mTORC1 durch Aminosäuren gegenüber spezifischen Substraten auf lysosomen- und Rag-unabhängige Weise aktiviert werden kann. Darüber hinaus habe ich versucht, die Aktivität von mTORC1 in unbelasteten Zellen zu untersuchen und seine lysosomale Lokalisierung zu erklären, wenn Nährstoffe im Überfluss vorhanden sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit beleuchten einen weitgehend unerforschten Teil der mTORC1-Regulierung und führen zu einem besseren Verständnis des Mechanismus hinter der mTORC1-Aktivierung durch Aminosäuren. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Angelidaki, Danai Dimitra dangelidaki@age.mpg.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-714934
Date:	2 November 2023
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Biology of Ageing
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language mTOR, amino acids, signalling, lysosomes, TFEB UNSPECIFIED
Date of oral exam:	26 April 2023
Referee:	Name Academic Title Demetriades, Constantinos Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/71493