Universität zu Köln

Sandoval Silva, Claudia Tonantzi (2025). Catch me if you can: understanding the crosstalk of hypoxia metabolism and chromatin dynamics. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

The crosstalk of metabolism and chromatin plays a central role in cellular homeostasis and the adaptative response to the environment. Hypoxia is a low oxygen condition developed when cells are exposed to oxygen levels below their functional range. These hypoxic conditions generate a concomitant metabolic and transcriptional response characterized by increasing glucose metabolism and reducing TCA cycle activity. Although the cellular response to hypoxia has been extensively characterized, recent studies have revealed a more diversified metabolic adaptation to these low oxygen conditions. Here we study how hypoxia impacts the interplay between chromatin modifications and intracellular metabolite cycling in fibroblasts cultured at 2% O2. Using a multi-omics approach, we found that deficiency of the HIF1α-target PDHK1 - a well-known inhibitor of acetyl-CoA synthesis in mitochondria - rewires use of glucose-derived acetyl-CoA to enhance FA synthesis and diminish H3K27ac. This occurs via a coordinated lipid-specific posttranscriptional response. Taken together, our data identify a new role for PDHK1 in the regulation of acetyl-CoA metabolism and provides further evidence for a close link between histone acetylation and lipid biogenesis.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Das Zusammenspiel von Metabolismus und Chromatin spielt eine zentrale Rolle für die zelluläre Homöostase und die Anpassungsfähigkeit von Zellen an ihre Umwelt. Hypoxie ist ein sauerstoffarmer Zustand, der entsteht, wenn Zellen einem Sauerstoffgehalt ausgesetzt sind, der unter ihrem normalen Funktionsbereich liegt. Diese hypoxischen Bedingungen führen zu einer gleichzeitigen Änderung des Stoffwechsels und Genexpression, die durch eine Steigerung des Glukosestoffwechsels und eine Verringerung der Zitratzyklusaktivität gekennzeichnet ist. Obwohl die zelluläre Reaktion auf Hypoxie bereits umfassend charakterisiert wurde, haben neuere Studien eine komplexere metabolische Anpassung an diese sauerstoffarmen Bedingungen aufgezeigt. Hier untersuchen wir, wie sich Hypoxie auf das Zusammenspiel zwischen Chromatinmodifikationen und intrazellulärem Metabolismus in Fibroblasten auswirkt, die bei 2 % O2 kultiviert werden. Mithilfe eines Multi-omics-Ansatzes haben wir herausgefunden, dass ein Mangel des HIF1α-Zielmoleküls PDHK1 - ein bekannter Inhibitor der Acetyl-CoA-Synthese in Mitochondrien - die Verwendung von aus Glukose gewonnenem Acetyl-CoA ändert. Geringere PDHK1 Niveaus erhöhen die FA-Synthese und verringern die Histonmodifikation H3K27ac. Interessanterweise wird dies auf posttranslationaler Ebene reguliert. Zusammengenommen zeigen unsere Daten eine neue Rolle für PDHK1 bei der Regulierung des Acetyl-CoA-Stoffwechsels und liefern weitere Beweise für eine enge Verbindung zwischen Histonazetylierung und Lipidbiogenese German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Sandoval Silva, Claudia Tonantzi Tonantzi.sandoval@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-749585
Date:	2025
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Biology of Ageing
Subjects:	Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Chromatin, Glucose metabolism, Acetyl-CoA, Hypoxia, PDHK1 English
Date of oral exam:	22 January 2024
Referee:	Name Academic Title Tessarz, Peter Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74958