Universität zu Köln

Barthel, Romy (2015). Function of the CD74 receptor in B cell pro-survival signaling in the context of chronic lymphocytic leukemia. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Oberflächenprotein CD74 wird auf der Membran von B-Zellen, Makrophagen und Epithelien exprimiert und kontrolliert viele Bereiche des Immunsystems. Von besonderem Interesse ist die Rezeptorfunktion von CD74 für das Chemokin MIF (macrophage migration inhibitory factor). Bei der Bindung von MIF an CD74 werden - unter anderem über den Korezeptor CD44 - die AKT, MAPK und NF-κB Signalwege aktiviert, welche die Zellproliferation anregen und die Apoptose hemmen. Bei vielen Tumorarten, wie z. B. Magenkarzinomen und B-Zell-Lymphomen, wird eine Überexpression von CD74 beobachtet. Die Funktion von CD74 in B-Zell-Lymphomen wurde im Fall der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) veranschaulicht, bei der nicht nur CD74 sondern auch MIF hoch reguliert sind. CLL tritt im hohen Lebensalter auf und ist die häufigste Leukämieform in Europa und Nordamerika. Das Tumormikromilieu spielt eine zentrale Rolle in der CLL und trägt maßgeblich zum Überleben der CLL-Zellen bei. Daher wird bei der Entwicklung von möglichen Therapien ein besonderes Augenmerk auf das Zusammenspiel der CLL-Zellen mit dem Tumormikromilieu gesetzt. Die Rolle von CD74 in der CLL wurde meist in primären, humanen CLL-Zellen und Zelllinien in vitro untersucht ohne das Tumormikromilieu zu berücksichtigten. Um den Einfluss von CD74 auf die B-Zell-Onkogenese im Zusammenspiel mit dem Mikromilieu in vivo genauer zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit das CLL Mausmodell (Eμ-TCL1-transgen) mit dem CD74-defizienten Mausmodell gekreuzt. In den dadurch generierten TCL1+ CD74ko Mäusen wurden dann die CLL-Entwicklung sowie die Veränderung der zellulären Signalwege untersucht und mit der Kontrollgruppe TCL1+ CD74wt verglichen. In TCL1+ CD74ko Mäusen waren die gemessene Tumorlast im Blut, die Infiltration leukämischer Zellen in lymphatischen Organen und das Überleben der Tiere vergleichbar mit dem der Kontrollgruppe. Des Weiteren wurden Proliferation und Apoptose der CLL Zellen nicht von der CD74-Expression beeinflusst. Stimulationsexperimente mit leukämischen Zellen beider Modelle zeigten jedoch, dass die Aktivierung der AKT Kinase durch MIF nur in Gegenwart von CD74 stattfand, während die ERK und NF-κB Signalwege CD74-unabhängig waren. Anhand dieser Ergebnisse konnte in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, dass die Deletion von CD74, anders als MIF und CD44, die Entwicklung der CLL im Mausmodell nicht wesentlich beeinflusst. Zusammenfassend lässt sich somit auf eine untergeordnete Rolle der MIF vermittelten CD74 –Signalwege für das Wachstum und die Entwicklung von CLL Zellen schließen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language CD74 is a surface protein expressed on B cells, macrophages and many epithelial cells and has been found to control several aspects of the immune system. One of them is its function as surface receptor for the chemokine macrophage migration inhibitory factor (MIF). Signaling through the CD74 receptor and its co-receptor CD44 upon MIF binding leads to activation of the AKT, MAPK and NF-κB pathways, and thereby promotes cell proliferation and survival. Elevated expression of CD74 has been observed in several human cancers e.g. gastric carcinoma and B cell neoplasia. The role of CD74 in B cell neoplasms has been suggested in the case of chronic lymphocytic leukemia (CLL), where both the receptor CD74 and its ligand MIF are upregulated. CLL is one of the most common leukemias found in adults in Europe and North America. The microenvironment plays a central role to CLL development and progression. So far, studies on the role of CD74 in CLL were based on experiments with primary CLL cells or cell lines in vitro. However, the exact contribution of CD74 to the pathogenesis of CLL remained far from being understood. To understand the role of CD74 for the pathogenesis of leukemia, this project aimed to determine the influence of the CD74 receptor during B cell lymphomagenesis and the mechanisms underlying CD74-dependent signaling in B cells by using the CLL mouse model (Eμ-TCL1-transgenic). Eμ-TCL1 transgenic mice pro- and deficient for CD74 (TCL1+ CD74wt and TCL1+ CD74ko) were generated and monitored for CLL development and activation of pro-survival signaling upon MIF stimulation. CLL development in TCL1+ CD74ko mice was similar to control TCL1+ CD74wt mice depicted by comparable growth of the leukemic load, development of hepatosplenomegaly and overall survival. Moreover, the apoptosis and proliferation rate of malignant cells from TCL1+ CD74ko mice were similar to control mice. Experiments with MIF stimulation in CLL cells showed that MIF induced AKT activation in a CD74 dependent manner, whereas ERK and NF-κB activation did not differ between TCL1+ CD74wt and TCL1+ CD74ko cells. Taken together this study showed that targeted gene deletion of Cd74 does not influence the development of CLL in Eμ-TCL1-transgenic mice and suggested that the pathways mediated by MIF through CD74 are not sufficiently potent to promote growth of CLL cells. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Barthel, Romy rb85@gmx.net UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-59852
Date:	2015
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language B cell signaling; CD74; CLL, Tcl1 English
Date of oral exam:	19 January 2015
Referee:	Name Academic Title Wunderlich, Thomas PD Dr. rer. nat. Hoppe, Thorsten Prof. Dr. rer. nat. Hallek, Michael Prof. Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5985